己酮可可碱治疗重症酒精性肝炎的前瞻性临床研究

林素芳

0 引言

重症酒精性肝炎(Severe alcoholic hepatitis，SAH)[1]是指酒精性肝炎患者出现肝功能衰竭的表现，如凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病、急性肾功能衰竭、上消化道出血等，常伴有内毒素血症。其发病机制主要是炎症介质导致肝纤维化，进而发展为肝硬化，影响肝脏功能。研究表明，糖皮质激素可改善SAH患者的生存率，但由于其严重的不良反应而限制了其广泛应用[2]。己酮可可碱是目前临床中用于改善缺血性中风后脑循环的药物，不良反应小，细胞培养表明[3]，它具有抗炎和抗纤维化功能，能够阻止肝星形细胞的激活,但在临床治疗SAH方面尚缺乏报道。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择2010年1月至2012年1月温岭市某医院就诊的SAH患者为研究对象，进行随机、对照、双盲的前瞻性临床研究。纳入标准：①符合SAH诊断标准(每天酒精摄入量大于50 g/L；Maddrey判别函数≥32；AST∶ALT>2∶1，AST<500 U/L，ALT<200 U/L)；②愿意参加试验，并签署知情同意书；③长期在我院随访。排除标准：①自身免疫性肝病、急慢性病毒性肝炎等其他原因肝损伤；②已戒酒1月以上；③纳入前1月内有感染性疾病、肝肾综合征、肿瘤等。

1.2 方法

1.2.1 分组及治疗方法 采用随机数字表法随机分成观察组和对照组，观察组使用己酮可可碱肠溶片(广州贝氏药业有限公司；批号：H10973009；规格：0.1 g/片；用法：0.4 g/次，3次/d；疗程：12周)治疗；对照组予醋酸泼尼松龙片(上海医药集团有限公司信谊制药总；批号：H31020771；规格：5 mg/片；用法：40 mg/次，1次/d；疗程：12周)治疗。

1.2.2 观察指标 比较治疗结束后两组血液生化指标(肝功能、肾功能、凝血功能、电解质)，疾病转归(死亡或好转)、死亡原因(肝肾综合征、脓毒症、消化道出血、脑病、原因不明)及时间，药物不良反应(恶心呕吐、消化不良、脓毒症、腹水、糖耐量异常、深静脉血栓、胰腺炎等)的差别。

2 结果

2.1 两组基线情况比较 两组年龄、男女比例、腹水比例、脑病比例、MDF、白细胞计数、血钠、血钾、血肌酐、尿素氮、总胆红素、白蛋白、ALT、INR等方面比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组基线情况比较

2.2 两组预后比较 观察组死亡5例(11.36%)，主要死亡原因为消化道出血、肝肾综合征和脓毒症；对照组死亡16例(36.36%)，主要死亡原因为肝肾综合征、消化道出血、脓毒症和脑病。两组死亡率比较差异有统计学意义(χ2=7.568，P=0.006)。见表2。

表2 观察组和对照组死亡原因比较(例)

2.3 观察组和对照组的生存分析 应用Kaplan-Meier风险模型进行生存分析显示，观察组生存率显著优于对照组。见图1。

图1 观察组和对照组患者的生存曲线图

2.4 两组并发症及药物不良反应比较 观察组恶心呕吐发生率(79.55%)显著高于对照组(54.55%)，两组比较差异有统计学意义(χ2=6.233，P=0.013)；观察组肝肾综合征发生率(2.27%)显著低于对照组(15.91%)，两组比较差异有统计学意义(χ2=4.950，P=0.026)；两组消化不良、消化道出血、脓毒症发生率比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；观察组未发生脑病、恶性腹水、糖耐量异常、深静脉血栓、胰腺炎等严重的不良反应和并发症，对照组均有发生。见表3。

表3 观察组和对照组并发症或药物不良反应的比较(例)

3 讨论

酒精性肝炎的发病机制至今未明，目前研究认为，氧化应激和硝化应激在酒精性肝炎的发病过程中起重要作用，尤其是染色体P450 2E1在线粒体应激和分裂中的作用至关重要[4-6]。通过TNF受体P55信号途径所致的TNF-α增多在酒精所致的肝脂肪细胞变性和炎症过程中起重要作用[7]。己酮可可碱是一种非特异性磷酸二酯酶抑制剂，具有抗炎和抗纤维化功能[8]。美国指南[9]推荐MDF≥32，如果有糖皮质激素治疗的禁忌证,可考虑己酮可可碱治疗。但在国内这方面研究极少。

本研究通过随机、双盲、对照的研究方法，发现观察组患者的死亡率(11.36%)显著低于对照组(36.36%)，生存分析也提示观察组患者具有更高的生存率。观察组肝肾综合征、脓毒症、消化道出血和脑病等严重并发症显著低于对照组，表明该药可以大大降低致死性并发症的发生。两组均出现恶心、呕吐、消化不良和消化道出血等消化系统不良反应，但观察组发生率更高，但未发生恶心腹水、糖耐量异常、深静脉血栓、胰腺炎等严重的不良反应和并发症，显著优于对照组。可见，观察组之所以具有较低的死亡率，可能由于其可以降低严重并发症的发生率。

当然，本试验存在着一定的缺陷，源于临床研究伦理学问题，未获得更多的血液标本，未能检测TNF-α等炎症介质，未能阐述己酮可可碱的作用机制。而且，目前缺乏这方面的临床研究，也无法与其他研究进行对比分析。但本研究至少表明酮可可碱治疗SAH的短期疗效是值得肯定的，可以降低肝肾综合征、消化道出血等炎症并发症的发生率，但其高发的消化系统不良反应仍值得关注。

参考文献：

[1] Halegoua-De Marzio DL,Fenkel JM.Treatment of severe alcoholic hepatitis with corticosteroids and pentoxifylline[J].JAMA,2013,310(10):1029-1030.

[2] Potts JR,Goubet S,Heneghan MA,et al.Determinants of long-term outcome in severe alcoholic hepatitis[J].Aliment Pharmacol Ther,2013,38(6):584-595.

[3] Lee KS,Cottam HB,Houglum K,et al.Pentoxifylline blocks hepatic stellate cell activation independently of phosphodiesterase inhibitory activity[J].Am J Physiol,1997,273(5):1094-1100.

[4] 邬升,郑世华,仝巧云.酒精性肝病发病机制的研究进展[J].实用医学杂志,2013,29(12):2049-2050.

[5] Reuben A.Alcohol and the liver[J].Curr Opin Gastroenterol,2008,24(3):328-338.

[6] 佟静,王颖,王炳元.酒精性肝病发生及其与严重程度的相关性研究[J].中国医师杂志,2013,15(2):156-158.

[7] Zhao XJ,Dong Q,Bindas J,et al.TRIF and IRF-3 binding to the TNF promoter results in macrophage TNF dysregulation and steatosis induced by chronic ethanol[J].J Immunol,2008,181(5):3049-3056.

[8] Mathurin P,Louvet A,Duhamel A,et al.Prednisolone with vs without pentoxifylline and survival of patients with severe alcoholic hepatitis:a randomized clinical trial[J].JAMA,2013,310(10):1033-1041.

[9] O'Shea RS,Dasarathy S,McCullough AJ.Alcoholic liver disease[J].Hepatology,2010,51(1):307-328.