肾癌不同转移器官分子靶向治疗药物的选择及疗效

朱国栋，贺大林

(西安交通大学第一附属医院泌尿外科，陜西 西安 710061)

肾细胞癌(renal cell carcinoma，RCC)是起源于肾小管上皮细胞的一大类具有高度形态及生物学异质性肿瘤的统称，其中透明细胞癌最为常见(占80%)，嫌色细胞癌占 15%，乳头状细胞癌占5%［1］。RCC多无症状，30%患者在首次就诊时肿瘤已经发生远处转移，临床上肾癌常见的转移部位包括:肺(40% ～50%)、骨(30%)、肝(20%)、脑(8% ～ 17%)［2］。转移性肾癌(metastatic renal cell carcinoma，mRCC)的临床预后很差，约50%患者生存期小于1年，5年生存率小于10%。mRCC对放、化疗具有高度抵抗性，对以干扰素和白介素2为代表的免疫治疗有效率也仅为10%和15%［3］。近年来研究发现，血管生成对于RCC肿瘤生长及转移至关重要，因此在过去的近10年中，以抗血管生成为主的靶向治疗药物在晚期mRCC患者治疗方面获得了广泛的认可，目前被美国FDA审批的靶向治疗药物包括以下三类:①酪氨酸激酶抑制剂:包括舒尼替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、阿西替尼;②血管内皮细胞生长因子(VEGF)抗体:贝伐单抗;③哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂:依维莫斯、替西罗莫司。临床研究证实，这些分子靶向药物可有效延长mRCC患者的无进展生存期(PFS)，取得了良好的临床疗效［4，5］。目前研究证实，原位 RCC细胞以及不同转移部位的RCC细胞对靶向治疗药物的反应性不同，并且分子靶向药物治疗达到临床完全缓解的情况并不多见，因此mRCC患者通常预后较差。临床研究发现，仅合并肺转移的mRCC患者比合并其他部位转移灶的mRCC患者通常预后较好［6］，但合并肝脏转移或骨转移的mRCC患者一般预后明显较差［7］。所以很有必要研究对不同转移部位的mRCC患者，如何针对性地制定治疗方案，选择不同的靶向药物进行治疗。本篇综述旨在对mRCC不同转移部位的特点及靶向治疗药物的选择进行小结及分析。

1 肺转移

RCC发生肺转移十分常见，通常并无症状，可为单发或多发结节，病灶大小通常介于0.5～2.0 cm，纵膈淋巴结也常见受累，包括肺门、脊柱旁、气管旁淋巴结等区域。Roncati等通过病理检查发现mRCC肺转移灶为透明细胞癌、乳头状细胞癌、嫌色细胞癌的比例分别为 53.6%、33.3% 以及28.2%［8］。另外，Renshaw等报道，透明细胞癌多发生肺转移，嫌色细胞癌多发生肝脏转移，乳头状细胞癌多发生局部侵犯［9］。目前有关RCC发生肺转移的机制并不清楚，有研究认为与免疫细胞介导有关。López-Lago等通过动物模型研究认为，RCC细胞可招募中性粒细胞向肺聚集，并发挥对抗癌细胞肺转移的效应;而敲除中性粒细胞趋化因子，如趋化因子配体5(CXCL5)以及白介素8(IL8)，会加速RCC肺转移［10］。因此，临床上针对RCC肺转移首先开展了许多免疫治疗方案，并取得了显著疗效。Flanigan等报道仅合并肺转移灶的mRCC患者在肾切除术后接受干扰素α-2b(IFNα-2b)治疗，患者总体生存期显著优于合并其他部位转移灶的mRCC患者［6］。Merimsky等评估了IL-2对于肺转移性mRCC患者的疗效及安全性，发现其对于疾病的总体控制率为57.5%，2.5%的患者部分缓解，55%的患者疾病稳定，中位进展时间为8.7月［11］。

另外，对于酪氨酸激酶抑制剂类靶向治疗药物对于mRCC患者而言已经开展了很多临床研究，取得了较好的疗效，对合并肺转移的mRCC患者值得推荐［12］。另外，对于行肺转移灶切除术后的mRCC患者，行舒尼替尼辅助靶向治疗与安慰剂对照的一项II期临床研究(SMAT，NCT01216371)目前正在开展，其结果尚有待进一步评估。

2 骨转移

骨转移发生概率仅次于肺转移，位居mRCC患者第二常见转移部位。RCC骨转移多表现为溶骨性改变，导致骨密度降低、骨痛，这些都是晚期mRCC患者严重的合并症。尽管如此，目前对于mRCC患者发生骨转移的统计学数据以及骨相关事件的数据仍然不足。在目前的靶向治疗时代，更有必要对mRCC患者发生骨转移的肿瘤生物学机制以及相关临床处理原则进行深入研究，以便减少医疗资源浪费并提高患者的生活质量。由于降低骨转移灶中RCC细胞繁殖的治疗手段有限，大多数骨转移性mRCC患者均依靠外科手术切除骨转移病灶，以达到局部肿瘤控制并自主行动的目的［13］。因骨转移灶富含血流，这就提示血管生成因子在骨转移灶形成及演进过程中发挥重要作用。据此，Kominsky等通过动物模型证实，转化生长因子-β1(TGF-β1)可激活RCC骨转移癌细胞，并促进肿瘤生长及溶骨性改变，这种调控效应是通过启动肿瘤细胞与骨微环境的旁分泌机制进而发挥效应的。但骨转移性病灶的形成是一个多因素作用的过程，需要破骨细胞的参与，具体机制仍不明确［14］。最新的临床研究显示骨转移性mRCC患者的临床预后极差，其预后远不如肺转移及肝转移性mRCC患者［15］。骨转移性mRCC患者通常肿瘤恶性度较高，表现为初始确诊时肿瘤Fuhrman分级为4级的比例较高，合并多部位转移，从行肾切除术后到发现肿瘤转移的中位时间较短［16］。

Santini等对超过1800例死于RCC的患者进行筛查，结果发现398例(22%)患者合并骨转移，其中大约1/3的患者在首次确诊RCC时就发现合并骨转移，而其余的患者随疾病演进逐渐形成了骨转移灶。依据纪念斯隆-凯特琳癌症中心(MSKCC)标准，这些在首次确诊RCC时就发现骨转移灶的患者绝大多数被认为是高危肾癌患者，其余那些低危或中危患者分别在随后24及5月后出现骨转移病灶。上述结果或许能在一定程度上解释，为何随着靶向治疗药物的应用，mRCC患者的生存期延长，其最终形成骨转移灶的比例也有所增高［17］。

一项对292例mRCC患者采用IFN-α、舒尼替尼、索拉非尼治疗的回顾性研究，评价了上述不同的治疗方案与患者骨转移病灶出现以及进展之间的关系，结果发现，与索拉非尼相比，舒尼替尼似乎可以有效地降低新的骨转移病灶形成(P=0.034)，延长新的骨转移病灶的形成时间(P=0.047)，延长原有骨转移病灶的演进时间(P=0.057，差异并无统计学意义)［18］。很多研究均认为免疫治疗对骨转移性mRCC无效，目前对这类患者均推荐采用靶向治疗药物，但目前尚无证据表明新型靶向药物的疗效一定会更加优越。近期Maita等证实，舒尼替尼可有效抑制RCC骨转移小鼠模型中癌细胞生长，舒尼替尼治疗组小鼠破骨细胞数明显低于对照组。另外临床研究证实，在舒尼替尼治疗的前4周里，mRCC患者血清及尿液中破骨细胞激活因子，Ⅰ型胶原N末端肽(NTx)水平显著降低。由此可见，舒尼替尼可通过直接对抗破骨细胞的活性，发挥抑制骨转移病灶形成的效应［19］。另外有趣的是，二膦酸盐的使用可加强包括舒尼替尼在内的其他酪氨酸激酶抑制剂类靶向治疗药物对骨转移病灶的疗效，所以对合并骨转移的mRCC患者推荐同时使用二膦酸盐［20，21］。前期基础研究提示，mTOR 信号通路参与了RCC骨转移过程中的骨重构，这一效应可能是通过多种复杂的细胞因子信号转导机制，激活mTOR信号通路，抑制破骨细胞凋亡并促进其增殖实现的［22，23］。动物模型研究证实，抑制mTOR信号通路可抑制骨再吸收，缩小溶骨性病灶区域，并减少骨肿瘤负荷［24］。但是目前有关骨转移性mRCC靶向治疗药物的选择并无定论，目前有关依维莫司对于骨转移性mRCC的临床研究正在开展，尚有待相关结果的公布。

3 肝脏转移

肝脏转移也是mRC常见的转移部位之一，约占20%，肝转移灶在影像学上通常表现为形态不定的低衰减病灶，或病灶外周强化合并中央坏死的富血管病灶［2］。对肝转移性 mRCC采用干扰素 α-2b(IFNα-2b)治疗，通常疗效较差［6］。近期 McKay 等评价了肝转移灶与接受靶向治疗mRCC患者预后之间的关系，研究发现高危mRCC患者肝转移的发生率显著较高;另外，肝转移mRCC患者总生存期较差，靶向药物治疗失败时间的较快，如同时合并骨转移，则患者的预后更差［7］。

目前研究提出了几点有关肝转移性mRCC患者预后较差的可能原因，其中很关键的一点在于肝脏微环境对肿瘤细胞的选择效应，恶性程度较高的RCC细胞才可能出现肝脏转移;另外对肝转移的mRCC患者采取靶向治疗时，由于大部分药物都在肝脏代谢，并且这类患者同时会合并一定程度的器官功能障碍，都会影响靶向治疗药物的药代动力学及药效学特征，从而影响靶向治疗药物对肝转移灶的疗效［25，26］。

4 脑转移

RCC患者最终发生脑转移的概率最高可达17%，其中50%的患者伴有多发病灶，转移灶的分布特点与脑重量及血流分布有关。CT及MRI检查可发现病灶直径达4 cm左右的强化结节，伴有血管性水肿表现。单发脑转移病灶可采取手术切除治疗，但是否能行手术，需依据肿瘤的特征及患者的个体情况来决定［27］。合并脑转移灶的mRCC患者不适宜入组绝大多数的靶向治疗药物研究，但随着替西罗莫司的获准应用，神经系统症状稳定的脑转移性mRCC患者可被纳入该类靶向治疗药物的临床研究中［28］。扩大入组项目(Expended access program，EAP)研究证实，舒尼替尼对于脑转移性mRCC的疗效较好，且安全性与其他mRCC患者相当，其总有效率为12%，而索拉非尼的总有效率仅为4%［29］。但是，采取靶向治疗的脑转移性mRCC患者的预后仍相当差，其中位总生存期仅为13.4月，而无脑转移灶的mRCC患者中位总生存期为33.3 月［30］。

近期的研究显示由于酪氨酸激酶抑制剂可穿透血脑屏障，所以有理由对存在脑转移灶的mRCC患者应用这类药物。但Vanhuyse等研究发现，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、替西罗莫司、依维莫司的应用并未降低mRCC患者出现脑转移灶的累积危险度［31］。但Verma等报道酪氨酸激酶抑制剂可降低mRCC患者出现脑转移灶的风险，同时可延长总生存期，但对于脑转移灶的局部控制而言并无显著改善［32］。Dudek等报道称与免疫治疗相比，酪氨酸激酶抑制剂可减少mRCC患者出现脑转移灶的概率［33］。

未来将全脑放疗(Whole brain radiation therapy，WBRT)以及立体定向放射外科(Stereotactic radiosurgery，SRS)技术与靶向治疗药物相结合，可能有望最大程度地控制局部及远处脑转移病灶进展，进而延长患者生存期。在这一最新领域，一项有关贝伐单抗联合WBRT的I期临床研究(NCT01332929)刚刚完成，正有待结果分析。SRS技术可有效控制脑转移病灶本身及周围水肿区域，目前一项最新的针对合并1～3处脑转移病灶的mRCC患者展开的联合 SRS与舒尼替尼的 I期临床研究(NCT00981890)正在开展，其结果尚待发掘。Cochran等报道采用伽马刀治疗脑转移性mRCC患者，如同时接受靶向治疗，其脑局部肿瘤控制效果更加理想，与单独采用伽马刀治疗的患者比较，可显著延长总体生存期(16.6月 vs 7.2月)。多因素分析显示，使用靶向治疗药物是伽马刀治疗脑转移性mRCC中，影响患者预后的独立预测因素［34］。

5 小结

目前的基础及临床研究尚无法阐明肾肿瘤发生不同器官转移的分子机制，针对不同转移部位如何选择靶向治疗药物的临床随机对照研究也非常罕见，所以，目前对于不同器官、部位转移性mRCC患者临床靶向药物的选择尚无明确定论，仍有必要对此进行深入研究。特别是随着临床上对大多数mRCC患者采取靶向治疗后，很多患者的生存期得到延长，发生骨及脑转移病灶的概率进而会大大增加，所以非常有必要加强对骨及脑转移性mRCC患者的足够重视，并优化其治疗方案。更重要的是，应该对RCC本身的肿瘤生物学行为异质性，以及调控RCC生长及转移的复杂分子生物学机制进行深入研究，以便为将来临床上制定治疗mRCC患者的新方法、新思路奠定基础。

［1］Ljungberg B1，Cowan NC，Hanbury DC，et al.EAU guidelines on renal cell carcinoma［J］.Eur Urol，2010，58(3):398-406.

［2］Bianchi M，Sun M，Jeldres C，et al.Distribution of metastatic sites in renal cell carcinoma:a population-based analysis［J］.Ann Oncol，2012，23(4):973-980.

［3］Escudier B，Albiges L，Sonpavde G.Optimal management of metastatic renal cell carcinoma:current status［J］.Drugs，2013，73(5):427-438.

［4］Mattei J，da Silva RD，Sehrt D，et al.Targeted therapy in metastatic renal carcinoma［J］.Cancer Lett，2014，343(2):156-160.

［5］Iacovelli R，Alesini D，Palazzo A，et al.Targeted therapies and complete responses in first line treatment of metastatic renal cell carcinoma.A meta-analysis of published trials［J］.Cancer Treat Rev，2014，40(2):271-275.

［6］Flanigan RC，Salmon SE，Blumenstein BA，et al.Nephrectomy followed by interferon alfa-2b compared with interferon alfa-2b alone for metastatic renal-cell cancer［J］.N Engl J Med，2001，345(23):1655-1659.

［7］McKay RR，Kroeger N，Xie W，et al.Impact of bone and liver metastases on patients with renal cell carcinoma treated with targeted therapy［J］.Eur Urol，2014，65(3):577-584.

［8］Roncati L，Maiorana A.Biological characterization of metastatic renal cell carcinoma［J］.Urologia，2010，77 Suppl 16:37-41.

［9］Renshaw AA，Richie JP.Subtypes of renal cell carcinoma.Different onset and sites of metastatic disease［J］.Am J Clin Pathol，1999，111(4):539-543.

［10］López-Lago MA，Posner S，Thodima VJ，et al.Neutrophil chemokines secreted by tumor cells mount a lung antimetastatic response during renal cell carcinoma progression［J］.Oncogene，2013，32(14):1752-1760.

［11］Merimsky O，Gez E，Weitzen R，et al.Targeting pulmonary metastases of renal cell carcinoma by inhalation of interleukin-2［J］.Ann Oncol，2004，15(4):610-612.

［12］Funakoshi T，Lee CH，Hsieh JJ.A systematic review of predictive and prognostic biomarkers for VEGF-targeted therapy in renal cell carcinoma［J］.Cancer Treat Rev，2014，40(4):533-547.

［13］Woodward E，Jagdev S，McParland L，et al.Skeletal complications and survival in renal cancer patients with bone metastases［J］.Bone，2011，48(1):160-166.

［14］Kominsky SL，Doucet M，Brady K，et al.TGF-beta promotes the establishment of renal cell carcinoma bone metastasis［J］.J Bone Miner Res，2007，22(1):37-44.

［15］Beuselinck B1，Oudard S，Rixe O，et al.Negative impact of bone metastasis on outcome in clear-cell renal cell carcinoma treated with sunitinib［J］.Ann Oncol，2011，22(4):794-800.

［16］Choueiri TK，Garcia JA，Elson P，et al.Clinical factors associated with outcome in patients with metastatic clear-cell renal cell carcinoma treated with vascular endothelial growth factor-targeted therapy［J］.Cancer，2007，110(3):543-550.

［17］Santini D，Procopio G，Porta C，et al.Natural history of malignant bone disease in renal cancer:final results of an Italian bone metastasis survey［J］.PLoS One，2013，8(12):e83026.

［18］Zo nierek J，Nurzyński P，Langiewicz P，et al.Efficacy of targeted therapy in patients with renal cell carcinoma with pre-existing or new bone metastases［J］.J Cancer Res Clin Oncol，2010，136(3):371-378.

［19］Maita S，Yuasa T，Tsuchiya N，et al.Antitumor effect of sunitinib against skeletal metastatic renal cell carcinoma through inhibition of osteoclast function［J］.Int J Cancer，2012，130(3):677-684.

［20］Keizman D，Ish-Shalom M，Pili R.Bisphosphonates combined with sunitinib may improve the response rate，progression free survival and overall survival of patients with bone metastases from renal cell carcinoma［J］.Eur J Cancer，2012，48(7):1031-1037.

［21］Beuselinck B，Wolter P，Karadimou A，et al.Concomitant oral tyrosine kinase inhibitors and bisphosphonates in advanced renal cell carcinoma with bone metastases［J］.Br J Cancer，2012，107(10):1665-1671.

［22］Kneissel M，Luong-Nguyen NH，Baptist M，et al.Everolimus suppresses cancellous bone loss，bone resorption，and cathepsin K expression by osteoclasts［J］.Bone，2004，35(5):1144-1156.

［23］Sugatani T，Hruska KA.Akt1/Akt2 and mammalian target of rapamycin/Bim play critical roles in osteoclast differentiation and survival，respectively，whereas Akt is dispensable for cell survival in isolated osteoclast precursors［J］.J Biol Chem，2005，280(5):3583-3589.

［24］Hussein O，Tiedemann K，Murshed M，et al.Rapamycin inhibits osteolysis and improves survival in a model of experimental bone metastases［J］.Cancer Lett，2012，314(2):176-184.

［25］Stewart A，Tarpey P，Varela I，et al.Intratumor heterogeneity and branched evolution revealed by multiregion sequencing［J］.N Engl J Med，2012，366(10):883-892.

［26］Fidler IJ.The pathogenesis of cancer metastasis:the ＇seed and soil＇hypothesis revisited［J］.Nat Rev Cancer，2003，3(6):453-458.

［27］Sheehan JP1，Sun MH，Kondziolka D，et al.Radiosurgery in patients with renal cell carcinoma metastasis to the brain:long-term outcomes and prognostic factors influencing survival and local tumor control［J］.J Neurosurg，2003，98(2):342-349.

［28］Hudes G，Carducci M，Tomczak P，et al.Temsirolimus，interferon alfa，or both for advanced renal-cell carcinoma［J］.N Engl J Med，2007，356(22):2271-2781.

［29］Gore ME，Hariharan S，Porta C，et al.Sunitinib in metastatic renal cell carcinoma patients with brain metastases［J］.Cancer，2011，117(3):501-509.

［30］Stadler WM，Figlin RA，McDermott DF，et al.Safety and efficacy results of the advanced renal cell carcinoma sorafenib expanded access program in North America［J］.Cancer，2010，116(5):1272-1280.

［31］Vanhuyse M1，Penel N，Caty A，et al.Do anti-angiogenic therapies prevent brain metastases in advanced renal cell carcinoma［J］.Bull Cancer，2012，99(12):100-106.

［32］Verma J，Jonasch E，Allen PK，et al.The impact of tyrosine kinase inhibitors on the multimodality treatment of brain metastases from renal cell carcinoma［J］.Am J Clin Oncol，2013，36(6):620-624.

［33］Dudek AZ，Raza A，Chi M，et al.Brain metastases from renal cell carcinoma in the era of tyrosine kinase inhibitors［J］.Clin Genitourin Cancer，2013，11(2):155-160.

［34］Cochran DC，Chan MD，Aklilu M，et al.The effect of targeted agents on outcomes in patients with brain metastases from renal cell carcinoma treated with Gamma Knife surgery［J］.J Neurosurg，2012，116(5):978-983.