树突状细胞在动脉粥样硬化中的研究进展

丁 琦 欧阳茂

（中南大学湘雅三医院心内科 湖南 长沙 410013）

树突状细胞（Dendritic cell，DC）是目前已知的功能最强的抗原提呈细胞，其最大的特点是能够刺激初始T细胞增殖，是机体适应性免疫的始动者，在适应性T细胞免疫应答的诱导中具有独特的地位。

1 DC概述

DC来源于骨髓CD34＋造血干细胞，按其来源的前体细胞不同可分为髓系来源的DC（mDC）和浆细胞样DC（pDC）两大类。DC除了呈递抗原外，还参与调节免疫细胞分化、发育、活化、移行及效应等。此外，DC还参与免疫耐受，一方面未成熟DC不表达共刺激分子，反而诱导T细胞失能；另一方面，未成熟DC可诱生调节性T细胞，并可分泌IL-10、TGF-β等细胞因子而抑制T细胞应答。

2 DC与动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）的相关性

目前在正常大动脉内膜中已发现DC的存在，认为DC是动脉壁中的一种细胞成分，称之为血管树突状细胞，对血管组织中有害的内源性或外源性抗原进行免疫监视。AS斑块中DC的数量较正常动脉壁显著增多，其中以脂质条纹和纤维斑块中最多。定位于血管内膜的树突状细胞在AS早期即被激活，晚期AS斑块中含有大量经滋养血管侵入的DC。在斑块发生过程中，新的DC不断被募集到病变区域。Van Vre，E.A［1］比较冠心病患者与正常对照组血液循环中的DC数量，发现与对照组相比，mDC和pDC相对数及绝对数均减少。循环中DC减少而AS斑块中DC增多提示循环中的DC可能被募集到AS斑块中，参与AS斑块的形成与发展。

3 DC在AS发生、发展中的作用

DC的黏附和迁移受内皮功能变化的调节：损伤内皮的因素可增强其黏附和迁移能力，而提高内皮一氧化氮合酶活性的因素则可抑制DC与内皮细胞的相互作用。血小板黏附到血管的内皮损伤部位是AS斑块形成的重要步骤，血小板黏附到内皮下胶原或内皮细胞可以为DC迁移到内皮损伤部位提供桥梁。免疫反应的启动需要抗原的参与，目前已知与AS相关的抗原包括热休克蛋白（HSP）、氧化低密度脂蛋白（oxLDL）、β2糖蛋白等。DC参与AS早期脂质条纹的形成，局部的DC能够摄取脂质成为早期的泡沫细胞。Nickel，T等研究发现摄取oxLDL的DC分泌IL-10下降而分泌IL-6增加，除此之外，oxLDL诱导DC的成熟及向mDC或pDC的分化。Ausiello，C.M等研究显示，HSP60能够诱导mDC成熟，并通过分泌IL-12及IL-23调节T细胞向Th1细胞分化。近年来发现了具有免疫抑制作用的T细胞亚群即CD4＋CD25＋Tr细胞，而在鼠类研究中发现，DC能产生CCL17限制Tr细胞的增殖［2］，提示DC在AS发生发展中起重要作用。

4 DC与冠心病危险因素

C-反应蛋白（CRP）是炎症的一种敏感性指标，是冠心病的独立预测因子。体外研究发现，CRP呈浓度依赖性地促进DC的成熟及增加其活化T细胞的能力。糖尿病与AS有密切的联系，两者有共同的炎症基础，糖尿病患者高血糖、胰岛素抵抗环境均可以促进DC的成熟及增加其活化T细胞的能力。高同型半胱氨酸血症是心血管疾病新的独立危险因素，有研究发现，同型半胱氨酸能促进DC与内皮细胞的黏附及其迁移能力。

5 DC在AS中的治疗前景

AS作为一种炎症免疫性疾病，可以用DC抑制AS过程中有害的免疫反应，如可以诱导DC对自身抗原的耐受。已有研究发现用oxLDL体外负载DC，然后将这些DC回输到LDLr（-／-）鼠体内，然后给予致AS饮食，与用AS不相关抗原负载DC的对照组相比，斑块面积减小而斑块稳定性增加，同时T细胞向Th1分化减少［7］，提示DC疫苗治疗AS具有可行性。

6 结语

DC是一种表型和功能各异的多种细胞组成的细胞体系，当前的研究以mDC为主，而对pDC的研究较少，在研究针对肿瘤或AS的DC疫苗时，应考虑受体局部微环境对DC表型的影响。关于DC的鉴别，目前还没有特异性的抗原标志，这给DC的研究带来一定的困难。DC如何引发或抑制一个特定类型的免疫应答以及研制疗效稳定的DC疫苗将是DC未来研究的热点问题。

［1］ Van Vre，E.A.，et al.，Decreased number of circulating plasmacytoid dendritic cells in patients with atherosclerotic coronary artery disease.Coron Artery Dis，2006.17（3）：p.243-8

［2］ Weber，C.，et al.，CCL17-expressing dendritic cells drive atherosclerosis by restraining regulatory T cell homeostasis in mice.J Clin Invest，2011.121（7）：p.2898-910

［3］ Habets，K.L.，et al.，Vaccination using oxidized low-density lipoprotein-pulsed dendritic cells reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice.Cardiovasc Res，2010.85（3）：p.622-30