药品试生产实施GMP的探讨

李 俊 刘 敏

深圳奥萨制药有限公司，广东深圳 518057

由于药品试生产是新产品刚开始投入生产，其生产工艺与配套的生产设备还没有达到最优阶段，在连续运转的工业化生产中，如何保证试生产过程中设备的稳定和工艺的重现性，其难度不逊于GMP 要求下的正式生产。为确保试生产环节的药品质量，笔者从“人、机、料、法、环”等五个方面对药品试生产实施GMP 进行探讨，提出以下观点。

1 重视员工培训

按照新版GMP 规定，生产企业应当制订人员培训计划，从事药品生产的各类人员都应进行培训，培训的内容应当与岗位的要求相适应，并经考核合格后方可上岗。试生产期间的员工培训，应注意以下几点：

1.1 建立员工个人培训档案

药品试生产是新工艺投入生产的第一步，生产工艺规程、批生产记录、生产操作规程、清洁操作规程、工艺验证方案、清洁验证方案等文件，需要全面系统的进行培训与考核，建立员工个人培训档案有利于及时全面的掌握每位员工的培训与考核情况，为药品试生产工作的开展迈出坚实第一步。

1.2 对于新进和内部转岗的员工，应视其原来所从事工作的性质而定

原从事制药工作或本企业转岗员工只需进行新工艺、现岗位相关的培训即可，但新进员工则应按GMP 要求全面培训并进行考核[1]，如药品法律法规、相关专业知识、GMP 文件、生产中所用到化学试剂的MSDS 培训，以及安全生产方面的培训等。

3.对于无菌药品的试生产，还应进行无菌基础知识、消毒与灭菌基础知识以及微生物基础知识的培训。

2 重视设备/设施管理

设备/设施是实施GMP 的基础。药品试生产期间设备/设施管理的好坏，直接影响和制约着生产线能否正常运行。设备/设施一旦出现故障，生产线就会处于瘫痪状态，这样会给企业造成很大的经济损失。试生产期间的设备/设施管理，应注意以下几点。

①设备/设施的设计、选型、材质、安装和使用应符合新产品的生产要求和新工艺流程，易于清洗、消毒或灭菌，便于生产操作和维修保养，并能防止差错和减少污染。

②试生产过程中生产设备/设施应当有明显的状态标识，标明设备/设施名称、编号和运行状态；对于待运行状态的生产用设备/设施，应当标明其清洁状态。

③试生产过程中严格按照设备管理制度，做好设备/设施的使用、维护和保养记录。

④试生产现场，小型设备/设施如电子称、小推车、容器具等，应按GMP 现场管理的要求定置存放，生产使用完毕后，清场清洁要干净、无遗留物[2]。

3 重视物料管理

物料是药品生产的基础物质，也是药品生产过程的第一关，其质量状况将会直接影响最终产品的质量。GMP 对物料控制十分重视，因为它是生产高质量产品的一个关键先决条件。由于药品生产使用的原辅料较多，其质量好坏将直接影响到最终产品的质量，因此，对各类原辅料供应商质量保证能力的评价，在药品试生产前期，显得尤为重要[3]。试生产期间的物料管理，注意以下几点。

①试生产用的各类原辅料到厂后，应有入库验收和台账记录、物料取样和检验记录，物料堆放要符合GMP 规范。

②试生产用的物料应按GMP 要求有明显标识，保持帐、物、卡一致，并贴有待检证、取样证和合格证，经QA 放行后，才能用于生产。

③试生产物料的领用、发放和接收要有相应记录，剩余物料应置物料暂存室定置管理。

④物料仓储条件应符合该物料质量标准的要求，并应做好日常监控。

⑤试生产过程中物料的使用，应进行物料平衡控制。

4 重视文件和记录管理

“有章可循、照章办事、有案可查、利于追踪”是实施GMP 的基本原则。

一个运行良好的制药企业不仅要靠先进的设备等硬件支撑，也要靠管理软件来运行，而管理软件的基础就是附着在GMP 管理网络上的文件和记录系统。

药品试生产期间主要进行三批工艺验证和清洗验证，其中清洗验证可与工艺验证同步进行。试生产过程中要严格按照验证方案和现场SOP 进行规范操作，真实填写批生产记录和其它相关记录，对于试生产过程中存在的问题，要通过变更、偏差或风险评估的形式加以解决，杜绝试生产活动中的随意性。试生产期间的文件和记录管理，应注意以下几点。

①试生产前文件的起草、修订、审核、批准、替换或撤销、复制、保管和销毁等应当按照操作规程管理，并有相应的文件分发、撤销、复制、销毁记录[4]。

②试生产期间的一切生产和质量活动，均必须以文件和记录的形式来体现，生产过程要有记录，重要数据要有复核，所有的记录都应当归档保存，以备检查和核对。

③试生产过程中的文件和记录要有所控制，确保文件和记录的唯一性和可控性，不得随意涂改、更换或废弃文件和记录。

④试生产的每批药品应当有批生产记录、批包装记录、批检验记录和药品放行审核记录等与本批产品有关的记录。

⑤试生产批记录应当由质量管理部门负责管理，至少保存至药品有效期后一年；质量标准、工艺规程、操作规程、稳定性考察、确认、验证、变更、偏差、风险评估等其他重要文件及记录应当长期保存。

5 重视生产现场及环境卫生管理

良好的生产现场及环境卫生管理是确保生产活动平稳有序进行的重要保障，也是防差错、防污染和交叉污染的有效措施。试生产期间的生产现场及环境卫生管理，需注意以下几点。

①试生产现场要严格按照既定的验证方案实施生产相关活动工艺验证方案和清洗验证方案是药品试生产期间，开展生产相关活动的指导依据，也是评价生产过程可能出现影响到产品质量的各种因素的重要依据。只有通过认真开展验证工作，并严格按照药品注册报批的生产工艺进行生产，才能保证工艺参数、操作程序、重要变量等的可靠性、稳定性，从而减少产品返工和复检次数，确保产品质量。②提高对生产现场环境卫生重要性的认识生产现场的环境卫生不仅直接影响到药品的质量和安全，同时也是导致差错、污染与交叉污染发生的因素之一。药品试生产期间，由于新车间或新生产线的初次运行，实际生产中可能遇到的问题比较多，差错、污染与交叉污染发生的可能性比较大，所以这就要求我们在试生产期间，充分认识到环境卫生的重要性，严格遵守各项环境卫生管理制度，减少工作中不必要的麻烦，使生产现场管理整体水平有所提高。

5.3 做好试生产过程中的变更控制、偏差处理和风险评估

①新建药品生产线或改造后的药品生产线，由于时间仓促或人手紧张等原因，可能会使某些设备/设施存在设计缺陷，且企业的生产经营在不断发展，情况也在不断变化，对于确实存在设计缺陷的设备/设施，则要通过变更控制的形式加以确认，杜绝一切随意的变更。对于影响到产品质量的工艺参数、工艺步骤的变更，如确需变更，则应按程序上报药品监督管理部门，使变更合法化、规范化、科学化[5]。②试生产期间可能出现影响到产品质量的因素很多，出现问题、产生错误、发生偏差的几率也比较大，所以要正视生产过程中出现的偏差事件，并加强对偏差管理的控制。只有重视生产过程出现的偏差事件，才能及时发现工艺过程中存在的问题，才能使产品出现的质量问题得到根本解决[6]。所以，重视试生产过程中出现的偏差事件对保证药品质量至关重要。③对于药品试生产期间发生的偏差事件，可能影响到产品质量时，还应对该偏差事件，进行产品质量风险评估，以此作为产品最终放行的评价依据。

6 结语

药品试生产实施GMP，不但可以使企业产品质量显著提高，药品的安全性、有效性得到保障，同时还培育了技术工人和生产管理人员，使其生产观念、工作方式、行为准则符合GMP 的管理理念。可以肯定，药品试生产实施GMP，是确保药品上市的重要手段。

[1]中国化工制药工业协会，中国医药工业公司.药品生产质量管理规范实施指南[M].北京：化学工业出版社，2001：6-145.

[2]吴明华.试论抓好工业企业生产现场管理的重要性[N].科技创新导报，2011(16)：61.

[3]赵鸿剑，梁毅.基于质量风险管理的药品原辅料供应商现场审计[J].中国制药装备，2012，7(7)：20-23.

[4]药品生产质量管理规范(2010年修订) [S].卫生部令第79 号，2011.

[5]李秋涛.论药品生产质量管理规范认证后的药品生产管理[J].中国药业，2010，19 (14)：13-14.

[6]刘放，冯国忠.我国药品生产偏差的现状及解决对策[J].中国制药装备，2011，6 (6)：26-29.