普萘洛尔构象研究与临床应用进展Δ

张娟红，徐丽婷，王 荣，孙爱军，谢 华，尹 强，贾正平#b（.兰州军区兰州总医院药剂科，兰州 730050；2.兰州大学药学院，兰州 730050）

普萘洛尔（Propranolol），化学名称为1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐，分子式C16H21NO2·HCl，别名心得安、萘心安、恩特来、萘氧丙醇胺，游离碱的pKa（HB）为9.15[l]。普萘洛尔对热稳定，而光对其有催化氧化作用，酸性环境可发生异丙氨基侧链氧化，在碱性条件下较稳定。普萘洛尔原主要用于治疗心血管疾病，但在使用过程中发现该药有不少新用途，且其两个对映体药理活性差异大，引发了科研工作者对其作用机制和临床应用进一步探索的兴趣。近年来其相关研究主要集中于药动学、对映体拆分、单一对映体活性及不同比例制剂的研究，现综述如下。

1 构象研究

普萘洛尔是临床上常用的一种能够稳定细胞膜、无内源性拟交感活性的β受体阻滞药，也是这类药最早、最典型的代表，有S-（-）-普萘洛尔和R-（+）-普萘洛尔两种光学异构体，临床上使用的普萘洛尔是左旋和右旋异构体等量混合的消旋品。S-（-）-普萘洛尔的β受体阻滞作用比R-（+）-普萘洛尔强，是治疗心绞痛时发挥主要作用的对映体[2]。而R-（+）-普萘洛尔代谢产物具有抗氧化活性，可用于治疗心力衰竭、心肌梗死、动脉粥样硬化、中风、高血压、局部缺血或再灌注损伤等无菌性炎症过程[3]。1973年，Peterson RN 等[4]首次报道S-（-）-普萘洛尔和R-（+）-普萘洛尔在体外可以抑制精子活力，之后普萘洛尔抗生育的作用逐渐受到重视。由于R-（+）-普萘洛尔在体外具有与S-（-）-普萘洛尔以及RS-（±）-普萘洛尔同等强度的杀精效力[5]，而其β受体阻滞作用仅为RS-（±）-普萘洛尔的1/50，对心血管系统的效应仅为RS-（±）-普萘洛尔的1/100[6]，因此将R-（+）-普萘洛尔作为阴道避孕药的研究有实际应用价值。在对心肌、肾、脑组织的缺血保护作用方面，R-（+）-普萘洛尔与RS-（±）-普萘洛尔的作用相似，原因是这些作用与β受体无关。

2 药理作用和临床应用

普萘洛尔为非选择性β受体阻滞药，抑制交感神经活性，无其他自律神经系统活性，临床应用广泛。已上市的普萘洛尔是消旋品，目前主要用于治疗各种心血管系统疾病、甲状腺机能亢进、精神疾病等，关于R-（+）-普萘洛尔避孕作用已有研究报道，但未有单一对映体药品上市。

2.1 心血管系统疾病

2.1.1 治疗心绞痛 普萘洛尔可通过阻断心脏β1受体，拮抗交感神经兴奋和儿茶酚胺作用，降低心脏的收缩力、减慢其收缩速度，同时抑制血管平滑肌收缩，降低心肌耗氧量，使缺血心肌氧的供需关系在低水平上恢复平衡，从而发挥治疗心绞痛的作用。主要用于稳定型心绞痛，常与硝酸酯类药物联用，特别适用于伴有心率快或高血压的患者，但不适用于变异型心绞痛。陈彩云等[7]使用普萘洛尔联合维拉帕米治疗156例顽固性心绞痛，结果138例心绞痛缓解，且疗效稳定。

2.1.2 抗心律失常 普萘洛尔通过抑制Na+内流、增加K+外流而发挥膜稳定作用，通过降低自律性、减慢传导、对动作电位时程和有效不应期的影响而产生抗心律失常作用。临床主要用于纠正室上性快速性心律失常、室性心律失常、泮地黄类及儿茶酚胺引起的快速心律失常[8-9]。

2.1.3 治疗高血压 普萘洛尔能通过中枢及肾上腺素能神经元阻滞、抑制肾素释放及减少心排血量等降低血压，适用于治疗轻、中度高血压，作为一线用药，单独或与其他药物合并应用。对伴有心排出量偏高或血浆肾素水平偏高的高血压患者效果好，伴有冠心病、脑血管病变及夹层动脉瘤的高血压患者尤为适用，最突出的优点是很少发生直立性低血压，与利尿药或血管扩张药合用可增强疗效[10-11]。

2.1.4 心肌梗死二级预防 普萘洛尔可降低心肌梗死患者的死亡率，如无禁忌证，患者应尽早使用普萘洛尔等β受体阻滞药，尤其对于前壁心肌梗死伴有交感神经功能亢进者，可防止梗死范围的扩大，但应注意对其心脏收缩功能的抑制[12]。

2.1.5 门脉高压症的治疗 1980年，Lebree 等首次报道普萘洛尔治疗门脉高压，之后的研究已基本肯定其有益作用。其可能的机制是阻滞心脏β1受体，使心率减慢，心输出量减少，内脏血流量减少，同时阻滞内脏β2受体，反射性使α受体活性增强，内脏动脉收缩，门脉压下降[13]。

2.1.6 治疗流行性出血热 邓天君[14]等使用普萘洛尔和酚妥拉明治疗流行性出血热效果较好。普萘洛尔每次10～20 mg，tid，酚妥拉明每日0.6 mg/kg加入500 ml溶媒中以每分钟10滴的速度滴注，进入多尿期后停止使用这两种药物，效果较好。其可能的作用机制是普萘洛尔和酚妥拉明可减少肾脏病损，改善肾血流，加速废物排泄，保护肾脏，预防和治疗急性肾衰。

2.1.7 治疗血管瘤 Léauté-Labrèze C等[15]首先发现口服普萘洛尔能治疗血管瘤，其在使用普萘洛尔治疗2例新生婴儿心脏疾病的过程中，发现婴儿所患血管瘤颜色变浅，范围缩小。后续应用普萘洛尔治疗9 例颜面部血管瘤患儿，用药24 h内血管瘤颜色变浅，且未见严重的不良反应发生，仅个别出现血压偏低现象。此后关于普萘洛尔治疗婴幼儿血管瘤的临床应用和基础研究较多，但其机制迄今尚不清楚。

2.2 治疗甲状腺机能亢进

普萘洛尔可用于治疗嗜铬细胞瘤及甲状腺机能亢进（简称“甲亢”）。甲亢首选的治疗方案是口服抗甲状腺药物，但单独使用抗甲状腺药物不能很好控制甲亢患者的多种临床症状，而且服药时间长，总剂量偏大，停药后复发率高。相关研究提示，在服用抗甲状腺药物的基础上加用β受体阻滞药治疗甲亢效果更佳[16-17]。甲亢患者体内过多的甲状腺激素能增加心肌细胞膜上β受体的数量和与儿茶酚胺的亲和力，应用β受体阻滞药能在其受体处竞争对抗儿茶酚胺的作用，迅速减轻甲亢患者的心动过速、心悸、眼睑震颤、焦虑等症状[18]。普萘洛尔也用于甲状腺次全切除术的术前准备。

2.3 在精神疾病中的应用

近些年来，普萘洛尔在精神疾病中的应用日益广泛，常用于治疗焦虑、偏头痛和其他一些精神障碍。范贤等[19]使用普萘洛尔治疗焦虑症、静坐不能、原发性震颤、紧张性头痛和偏头痛等精神疾病效果显著。

2.4 避孕作用

对于普萘洛尔的避孕作用，国内外学者均有研究，但相关作用机制研究甚少。Zipper J等[20]曾对普萘洛尔的避孕作用进行临床药效学评价，在不实行其他避孕措施的情况下，育龄妇女每晚经阴道给予RS-（±）-普萘洛尔片80 mg，持续11 个月（经期除外），结果受育率为3.4%。这一结果与甾体避孕药的受育率相似。而对试验中避孕失败者通过人工流产终止妊娠，未发现胎儿有任何异常现象。周慧君等[21]以家兔为实验对象对R-（+）-普萘洛尔阴道给药的药动学进行了评价，研究结果表明，静脉注射10 mg/kg 剂量组t1/2β为2.31 h，阴道给药的3个剂量组（5、10、15 mg/kg）t1/2β分别为2.31、2.65、2.32 h，相当接近。经阴道给药后，药物的剂量与曲线下面积（AUC）、峰浓度（cmax）成线性相关（r≥0.99），说明家兔阴道给予不同剂量R-（+）-普萘洛尔的药动学过程为线性一级动力学过程，且吸收快、消除快、不易蓄积、无代谢饱和现象，为临床安全合理用药、制订给药方案提供了非常重要的实验依据。

2.5 其他作用

除上述药理作用外，普萘洛尔还有其他用途，如用于红斑性肢病症、预防肝硬化患者胃肠道出血等[22]。

3 蛋白结合与代谢情况

普萘洛尔口服后胃肠道吸收较完全，脂溶性好，与血浆蛋白结合率为85%～95%，主要与α1酸性糖蛋白和白蛋白结合。普萘洛尔与血浆蛋白结合的立体选择性对不同的蛋白质呈现出相反的方向。R-（+）-普萘洛尔与人体α1酸性糖蛋白的结合力小于S-（-）-普萘洛尔，而与人体白蛋白的结合力则大于S-（-）-普萘洛尔。由于普萘洛尔与α1酸性糖蛋白的结合占主导地位，因此其与血浆蛋白的总结合力小于S-（-）-普萘洛尔。而在鼠血浆中，R-（+）-普萘洛尔与血浆蛋白的总结合力则大于S-（-）-普萘洛尔[23]。

普萘洛尔主要在肝脏代谢，其代谢途径主要有3 条：第一条途径是萘环-4，-5 和-7 位羟基化，此过程主要由细胞色素P4502D6催化[24]。如通过环氧化生成4-OH普萘洛尔，进而葡醛酸化生成水溶性更大的葡醛酸苷。马剑茵等[25]采用反相高效液相色谱法直接测定人尿中普萘洛尔光学异构体葡醛酸化代谢物，结果显示，健康志愿者口服RS-（±）-普萘洛尔后，尿液中测得的两种普萘洛尔葡醛酸苷的量有所不同，排泄初期，R-（+）-普萘洛尔葡醛酸苷排泄量大于S-（-）-普萘洛尔葡醛酸苷，前者优先代谢或排泄；而排泄中后期，正好相反；累积排泄总量S-（-）-普萘洛尔葡醛酸苷大于R-（+）-普萘洛尔葡醛酸苷。这表明人体葡醛酸转移酶对普萘洛尔葡醛酸结合反应的催化作用有立体选择性。第二条途径是异丙胺侧链氧化所致的N-脱烷基化作用，代谢产物主要为N-去异丙基普萘洛尔，N-去异丙基普萘洛尔进一步代谢为普萘洛尔乙二醇和萘氧乳酸，萘氧乙酸单胺氧化酶及乙醛还原酶参与此过程[26]。第三条途径是侧链上醇羟基直接葡醛酸化[27]。

4 结语

将外消旋普萘洛尔拆分为手性纯化合物，并作为两种不同的药物分别入药，以及R和S型以不同比例混合应用于不同临床症状的患者，是创制具有我国自有知识产权的新药、提高我国普萘洛尔药品质量的有效方法。近年来科研工作者一直在进行通过拆分外消旋普萘洛尔以制备手性纯普萘洛尔药物的研究工作，本课题组已通过自制手性柱对普萘洛尔进行了拆分且已制得纯的单一异构体。不过，普萘洛尔单一异构体口服或静脉给药后是否发生手性翻转，未见文献报道。在体内生理环境下若能发生互相转化，则研究纯化的异构体的药理活性及作用机制会非常困难。

普萘洛尔研发领域发展迅速，隐含着广阔的发展空间及良好的应用前景。本文对其研究及应用进展进行综述，以期引起国内药物研发人员的关注。总之，制备其纯的单一异构体将成为获得新型药物的重要渠道。

[1]姚彤炜.手性药物分析[M].北京：人民卫生出版社，2008：190.

[2]Barrett AM，Cullum VA.The biological properties of the optical isomers of propranolol and their effects on cardiac arrhythmias[J].Br J Pharmacol，1968，34（1）：43.

[3]Weglicki WB.D-Propranolol metabolites useful for antioxidant activities[P].US5854287：A，1998-12-29.

[4]Peterson RN，Freund M.Effects of（H+），（Na+），（K+）and certain membrane-active drugs on glycolysis，motility，and ATP synthesis by human spermatozoa[J].Biol Reprod，1973，8（3）：350.

[5]Hong CY，Saintonge DM，Turner T.The inhibitory action of procaine，（+）-propranolol and（±）-propranolol on human sperm motility：antagonism by caffeine[J].Br J Clin Pharmacol，1981，12（5）：751.

[6]Howe R，Shanks RG.Optical isomers of propranolol[J].Nature，1966，210（5 043）：1 336.

[7]陈彩云，乔家治.心得安加异搏定治疗顽固性心绞痛156例观察[J].河南医科大学学报，1994，29（2）：224.

[8]Zhang L，XU CQ，Hong Y，et al.Propranolol regulates cardiac transient outward potassium channel in rat myocardium via cAMP/PKA after short-term but not after long-term ischemia[J].Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol，2010，382（1）：63.

[9]李贵荣，赵更生.酚妥拉明与心得安抗心律失常作用的比较[J].中国药理学通报，1986，2（2）：18.

[10]周惠琴.心痛定、心得安、卡托普利联合治疗原发性高血压病的临床观察[J].社区医学杂志，2006，4（5）：37.

[11]Emilien G，Maloteaux JM，Emilion G.Current therapeutic uses and potential of β-adrenoceptor agonists and antagonists[J].Eur J Clin Pharmacol，1998，53（6）：389.

[12]贺宏英，许力军，马宝新，等.普萘洛尔对急性心肌梗死心肌的保护作用[J].中国老年学杂志，2009，29（14）：1 784.

[13]张建玉，蔡晓玲.普萘洛尔的临床应用新进展[J].医药导报，1998，17（1）：59.

[14]邓天君.心得安和立其丁在流行性出血热少尿期急性肾功能衰竭时的应用[J].临床内科杂志，1993，10（4）：35.

[15]Léauté-Labrèze C，Dumas de la Roque E，Hubiche T，et al.Propranolol for severe hemangiomas of infancy[J].N Engl J Med，2008，358（24）：2 649.

[16]陈成邦，张衍仕，谢理成，等.抑亢丸联合甲巯咪唑、普奈洛尔治疗甲亢的疗效分析[J].中国医药指南，2013，11（11）：712.

[17]杨华，吴海清，祁平.甲状腺功能亢进性心脏病62例临床分析[J].临床和实验医学杂志，2012，11（2）：116.

[18]王芳.选择性和非选择性β受体阻滞剂治疗甲状腺功能亢进症的对比研究[D].太原：山西医科大学，2009.

[19]范贤，孟庆顺.盐酸普萘洛尔在精神疾病中的临床应用[J].中华现代临床医学杂志，2007，5（2）：168.

[20]Zipper J，Wheeler RG，Potts DM，et al.Propranolol as a novel，effective spermicide preliminary finding[J].Br Med J，1983，287（6 401）：1 245.

[21]周慧君，顾芝萍.具杀精作用的右旋普萘洛尔在家兔体内的药物动力学[J].生殖与避孕，1996，16（1）：49.

[22]程金伟，朱樑，顾明君，等.普萘洛尔预防肝硬化上消化道再出血的荟萃分析[J].中国新药与临床杂志，2002，21（7）：415.

[23]Soltés L，Brée F，SEBILLE B，et al.Study of propranolol binding to human alpha 1-acid glycoprotein by highperformance liquid chromatography[J].Biochem Pharmacol，1985，34（24）：4 331.

[24]Narimatsu S，Watanabe T，Masubuchi Y，et al.Characterization of a chemically reactive propranolol metabolite that binds to microsomal proteins of rat liver[J].Chem Res Toxicol，1995，8（5）：721.

[25]马剑茵，邵青，栾连军，等.普萘洛尔对映体人体葡醛酸化立体选择性代谢研究[J].中国药学杂志，2004，39（3）：212.

[26]Wu XZ，Noda A，Noda H，et al.Side-chain metabolism of propranolol：involvement of monoamine oxidase andaldehyde reductase in the metabolism of N-desisopropylpropranolol to propranolol glycol in rat liver[J].Comp Biochem Physiol C Toxicol Pharmacol，2001，129（4）：361.

[27]Otton SV，Gillam EM，Lennard MS，et al.Propranolol oxidation by human livermicrosomes--the use of cumene hydroperoxide to probe isozyme specificity and region-and sterioselectivity[J].Br J Clin Pharmacol，1990，30（5）：751.