维格列汀联合二甲双胍治疗2 型糖尿病的疗效与安全性的系统评价

刘金永，陆 瑶，葛卫红，周长江#（.南京大学医学院附属鼓楼医院，南京 0008；.中国药科大学药学院，南京 0009）

2 型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要病理表现为胰岛β细胞功能进行性损害，临床表现为以慢性高血糖为主要特征的代谢性疾病[1]。世界卫生组织（WHO）统计显示，全世界有3.47 亿糖尿病患者[2]；我国糖尿病患病率逐年升高，目前糖尿病患者约9 240万[3]，其中90%属于T2DM。严格的控制血糖是减少糖尿病患者并发症、提高患者生活质量的关键。但是在现有的药物治疗下，长期控制血糖仍不理想，因此联合应用降糖药物是目前控制血糖的主要措施。二甲双胍（Metformin，MET）是多个糖尿病治疗指南推荐的一线治疗药物[4]，既可单药治疗也可联合其他降糖药物如磺脲类（SUs）或噻唑烷二酮类（TZDs）等应用[5]。维格列汀（Vildagliptin，Vilda）是一种高选择性的二肽基肽酶（Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4）抑制剂，通过增强胰岛α细胞和β细胞对葡萄糖的反应来控制血糖[6]。目前尚没有比较Vilda 联合MET 与MET 联合其他口服降糖药（Oral antihyperglycemic agent，OHA）治疗T2DM 的Meta分析，而现有的随机对照试验（RCT）对于Vilda联合MET治疗T2DM 的有效性和安全性的比较存在差异。因此，本研究通过对Vilda 联合MET 治疗T2DM 的RCT 进行Meta 分析，探讨两药联合治疗T2DM 的有效性和安全性，以为临床合理用药提供更可靠的循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究设计 RCT；无论是否采用盲法；语种限制为中文和英文。

1.1.2 研究对象年龄＞18 岁；以WHO 或美国糖尿病学会（American Diabetes Association，ADA）标准诊断为T2DM的患者；性别不限。

1.1.3 干预措施 试验组患者Vilda+MET；对照组患者MET+一种其他OHA治疗。两组患者用药剂量及疗程均不限。

1.1.4 结局指标 疗效指标为①糖化血红蛋白（HbA1c）水平；②空腹血糖（FBG）水平；③体质量变化。安全性指标为④低血糖发生率。

1.1.5 排除标准 ①研究对象为非T2DM；②非RCT试验；③其他DDP-4 抑制剂联合MET 作为对照组；④随访时间＜12周；⑤无法获取全文；⑥未提供充分原始数据且向原作者索取数据无果的研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Cochrane 图书馆、EMBase、中国期刊全文数据库（CNKI）、万方数据库中关于Vilda 联合MET 治疗T2DM 的RCT，检索时限均为建库至2013年12月，并追溯纳入研究的参考文献。检索词包括：“二甲双胍”“Vilda”“2 型糖尿病”“临床研究”“type 2 diabetes mellitus”“type Ⅱdiabetes mellitus”“T2DM”“metformin”“vildagliptin”“vildagliptin-metformin combination”“dipeptidyl peptidase-4”“DPP-4 inhibitor”“controlled clinical trial”“randomized controlled trial”“clinical trial、randomized”等。

以PubMed为例，具体检索策略如下：

#1 diabetes mellitus or type 2 or typeⅡdiabetes mellitus or type 2 diabetes mellitus or T2DM or type 2 diabetes

#2 metformin

#3 vildagliptin or vildagliptin-metformin combination or dipeptidyl peptidase-4 inhibitor or DPP-4 inhibitor

#4 controlled clinical trial or randomized controlled trial or clinical trial or randomized

#5 #1 and#2 and#3 and#4

1.3 文献质量评价和资料提取

1.3.1 纳入文献的质量评价 纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane Reviewer’s Handbook 质量评价标准进行：①随机方法是否正确；②是否实施分配隐藏；③是否实施盲法（对患者及研究结果评价者实施盲法）；④有无失访或退出，如果有，是否采用意向性治疗（ITT）分析。

1.3.2 资料提取 由两位评价员独立按照纳入和排除标准筛选文献，根据用事先设计的资料提取表格及信息并交叉核对，主要内容：①一般资料，包括题目、作者姓名、发表日期和文献来源；②研究特征，包括研究对象的一般情况、各组患者的基线可比性及干预措施；③结局指标。如遇分歧通过讨论或根据第三位评价员的意见协商解决。

1.4 统计学方法

采用Cochrane 协作网提供的Rev Man 5.2 统计软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR），计量资料采用加权均数差（WMD），各效应量均以95%可信区间（CI）表示。各纳入研究结果间的异质性采用χ2检验。如果各研究间有统计学同质性（P≥0.1且I2≤50%）时，采用固定效应模型进行Meta分析；如果各研究间存在统计学异质性（P＜0.1且I2＞50%）时，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素进行亚组分析，若各研究间存在统计学异质性而无临床异质性或差异无统计学意义时，可采用随机效应模型进行Meta分析；如果两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。

2 结果

2.1 纳入研究基本信息

初检出有关文献474 篇。其中，Cochrane 图书馆49 篇，PubMed 162 篇，EMBase 229 篇，CNKI 15 篇，万方数据库19篇。按纳入与排除标准逐层筛查，最终纳入6 项RCT，均为英文文献，合计10 730例患者[7-12]。其中，3项RCT对照组为MET联合SUs[7-9]，3 项RCT 对照组为MET 联合TZDs[10-12]。纳入研究基本信息详见表1。

2.2 纳入研究方法学质量评价

纳入的6 项RCT 均对患者的基线情况进行了报道，6 项RCT均采用正确的随机方法和分配隐藏方法，5项RCT采用了双盲方法[8-12]，6项RCT报道了失访或退出研究的人数及原因，均采用ITT 分析。除1 项RCT 存在中度偏倚风险外[7]，其他5项RCT 发生偏倚的风险均较低[8-12]，纳入研究的文献质量均较高。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 HbA1c 水平变化 6 项RCT 均报道了治疗前后HbA1c的水平变化，各研究结果间有异质性（P＜0.10，I2＝81%），采用随机效应模型进行Meta 分析，详见图1。Meta 分析结果显示，两组比较差异无统计学意义[WMD＝0.02，95%CI（－0.05，0.09），P＝0.56]，说明两组在降低患者HbA1c 水平方面疗效相当。根据不同的对照组进一步行亚组分析。①与SUs+MET组比较，结果试验组与SUs+MET组在降低患者HbA1c 水平方面疗效相当，差异无统计学意义[WMD＝0.04，95%CI（－0.02，0.11），P＝0.21]；②与TZDs+MET 组比较，结果试验组与TZDs+MET 组在降低HbA1c 水平方面疗效相当，差异无统计学意义[WMD＝－0.00，95%CI（－0.16，0.16），P＝0.97]。

2.3.2 FBG 水平变化 6项RCT均报道了治疗前后FBG的水平变化，各研究结果间有异质性（P＝0.01，I2＝66%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组在降低患者FBG 方面显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[WMD＝0.35，95%CI（0.16，0.54），P＜0.000]。根据不同的对照组进一步行亚组分析。①与SUs+MET组比较，结果SUs+MET组在降低患者FBG方面显著优于试验组，差异有统计学意义[WMD＝0.16，95%CI（0.02，0.29），P＝0.02]；②与TZDs+MET组比较，结果TZDs+MET组在降低患者FPG方面亦显著优于试验组，两组比较差异有统计学意义[WMD＝0.53，95%CI（0.29，0.77），P＜0.000]。

表1 纳入研究基本信息Tab 1 General characteristics of included studies

图1 两组患者HbA1c水平的Meta分析森林图Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of HbA1c levels in 2 groups

2.3.3 体质量变化 6项RCT均报道了治疗前后体质量变化，各研究结果间有异质性（P＜0.000，I2＝79%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图3。Meta分析结果显示，两组比较差异有统计学意义[WMD＝－1.52，95%CI（－1.90，－1.14），P＜0.000]，说明试验组在降低患者体质量变化方面显著优于对照组。根据不同的对照组进一步行亚组分析。①与SUs+MET 组比较，结果试验组在降低患者体质量变化方面显著优于SUs+MET组，两组比较差异有统计学意义[WMD＝－1.60，95%CI（－1.84，－1.35），P＜0.000]；②与TZDs+MET 组比较，结果试验组在降低患者体质量变化方面显著优于TZDs+MET 组，两组比较差异有统计学意义[WMD＝－1.56，95%CI（－2.36，－0.75），P＜0.000]。

图2 两组患者FBG 水平的Meta分析森林图Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of FBG levels in 2 groups

图3 两组患者体质量变化的Meta分析森林图Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of body weight in 2 groups before and after treatment

2.3.4 低血糖发生率 6 项RCT 均报道了治疗过程中低血糖发生率，各研究结果间存在异质性（P＜0.10，I2＝85%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者低血糖发生率显著低于对照组，两组比较差异有统计学意义[RR＝0.37，95%CI（0.15，0.90），P＝0.03].。根据不同的对照组进一步行亚组分析。①与SUs+MET组比较，结果试验组患者低血糖发生率显著低于SUs+MET组，两组比较差异有统计学意义[RR=0.16，95%CI（0.08，0.30），P＜0.000]；②与TZDs+MET 组比较，结果试验组患者低血糖发生率与TZDs+MET 组相当，两组比较差异无统计学意义[RR＝2.07，95%CI（0.71，6.03），P＝0.18]。

图4 两组患者低血糖发生率的Meta分析森林图Fig 4 Forest plot of Meta-analysis of the incidence of hypoglycemia in 2 groups

3 讨论

本系统评价结果显示，Vilda+MET能有效控制T2DM患者的血糖，显著降低HbA1c 水平、FBG 水平。在降低HbA1c 水平方面，试验组与SUs+MET 组或TZDs+MET 组疗效相当，差异均无统计学意义；在降低FBG 水平方面，SUs+MET 组或TZDs+MET 组均显著优于试验组，差异有统计学意义。由于HbA1c和FBG关联性较低且FBG易受各种因素影响引起血糖波动，因此以HbA1c和FBG为疗效判断指标结果不一致。

在体质量变化方面，试验组显著优于SUs+MET 组或TZDs+MET 组，差异均有统计学意义。与基线情况比较，6 项RCT 中，有3 项RCT 显示试验组的患者呈现了不同程度的体质量下降的趋势，其他3项RCT显示试验组的患者出现了轻度体质量增加，而SUs+MET组或TZDs+MET组体质量均出现了不同程度的增加。由于纳入研究的患者均接受了饮食和运动治疗，因此减轻体质量可能是试验组治疗T2DM 比较突出的优势。

在低血糖发生率方面，试验组低血糖发生率显著低于SUs+MET 组，两组比较差异有统计学意义；与TZDs+MET 组相当，两组比较差异无统计学意义。

本系统评价对纳入研究的各结局指标进行了异质性分析，其原因可能是各研究间患者基线情况、给药剂量和频次、用药疗程等存在差异。

本系统评价的局限性：虽然纳入研究的RCT 方法学质量较高，但也存在一定的选择偏倚、实施偏倚和测量偏倚的可能性，在药物选择、给药剂量及频次、疗程等方面不统一，影响了评价结果；检索文种限定为中文和英文，存在发表偏倚；本系统评价纳入的研究结果多为实验室检测指标，与患者生存质量密切相关的结局指标报道很少，因此Vilda+MET 能否改善长期的血糖控制尚需进一步研究。

综上所述，Vilda+MET联合治疗T2MD安全、有效，其降糖疗效不劣于SUs+MET 或TZDs+MET，且不出现SUs+MET 或TZDs+MET产生的体质量增加，以及SUs+MET易致的低血糖等不良反应。

[1]Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，et al.Medical management of hyperglycemia in type 2 diabetes：a consensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy a consensus statement of the american diabetes association and the european association for the study of diabetes[J].Diabetes Care，2009，32（1）：193.

[2]Danaei G，Finucane MM，Lu Y，et al.National，regional，and global trends in fasting plasma glucose and diabetes prevalence since 1980：systematic analysis of health examination surveys and epidemiological studies with 370 country-years and 2.7 million participants[J].Lancet，2011，378（9 785）：31.

[3]Yang W，Lu J，Weng J，et al，Prevalence of diabetes among men and women in China.[J].N Engl J Med，2010，362（12）：1 090.

[4]Goldman-Levine JD.Beyond metformin：initiating combination therapy in patients with type 2 diabetes mellitus[J].Pharmacotherapy，2011，31（12 Suppl）：44S.

[5]Cicero AF，Tartagni E，Ertek S.Metformin and its clinical use：new insights for an old drug in clinical practice[J].Arch Med Sci，2012，8（5）：907.

[6]Ahrén B，Schweizer A，Dejager S，et al.Mechanism of action of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor vildagliptin in humans[J].Diabetes Obes Metab，2011，13（9）：775.

[7]Blonde L，Dagogo-Jack S，Banerji MA，et al.Comparison of vildagliptin and thiazolidinedione as add-on therapy in patients inadequately controlled with metformin：results of the GALIANT trial--a primary care，type 2 diabetes study[J].Diabetes Obes Metab，2009，11（10）：978.

[8]Bolli G，Dotta F，Rochotte E，et al.Efficacy and tolerability of vildagliptin vs.pioglitazone when added to metformin：a 24-week，randomized，double-blind study[J].Diabetes Obes Metab，2008，10（11）：82.

[9]Bolli G，Dotta F，Colin L，et al.Comparison of vildagliptin and pioglitazone in patients with type 2 diabetes inadequately controlled with metformin[J].Diabetes Obes Metab，2009，11（6）：589.

[10]Ferrannini E，Fonseca V，Zinman B，et al.Fifty-twoweek efficacy and safety of vildagliptin vs.glimepiride in patients with type 2 diabetes mellitus inadequately controlled on metformin monotherapy[J].Diabetes Obes Metab，2009，11（2）：157.

[11]Filozof C，Gautier JF.A comparison of efficacy and safety of vildagliptin and gliclazide in combination with metformin in patients with Type 2 diabetes inadequately controlled with metformin alone：a 52-week，randomized study[J].Diabet Med，2010，27（3）：318.

[12]Matthews DR，Dejager S，Ahren B，et al.Vildagliptin add-on to metformin produces similar efficacy and reduced hypoglycaemic risk compared with glimepiride，with no weight gain：results from a 2-year study[J].Diabetes Obes Metab，2010，12（9）：780.