静息心率与中老年原发性高血压靶器官损害的相关性

夏 涵 王 红 苏 航 李 华(审校)

国内外多项研究结果已显示:心率增加与心血管疾病的发病率及死亡率有密切关系。我国心脑血管疾病死亡占总死亡人数40%以上，其中高血压是首位危险因素。根据我国大规模高血压患病率的人群抽样调查显示，我国人群高血压患病率仍呈增长态势［1］。静息心率作为一项简便的评价心脏自主神经功能的指标，其与高血压及高血压相关靶器官损害的相关性受到广泛关注。现就其主要研究进展作如下综述。

1.静息心率增快是高血压患者心血管死亡的独立预测因子

静息心率(RHR)是指平卧位休息状态下的心率。Fram-ingham研究［2］对4530例年龄在35～74岁未治疗的高血压患者做了36年随访调查显示:校正年龄和收缩压水平后，高血压病患者心率每增加40次/分，其全因病死率男性增加2.18倍，女性增加2.16倍;心血管死亡率男性增加1.68倍，女性增加1.70倍，提示心率可能是高血压患者心血管死亡的独立危险因子。The CORDISStudy［3］在对3527例男性受试者8年的随访调查中发现，全因死亡率随着静息心率的增加而增加，心血管死亡风险与静息心率也有同样的关系，而癌症死亡率与静息心率无关，且静息心率与全因死亡和心血管死亡的关系是独立于传统的心血管危险因素的。欧洲单纯收缩期高血压的研究中，将4682名受试者(未治疗的收缩压在160～219mm Hg，舒张压＜95mmHg)分为安慰剂组(年龄70.2±6.7岁)和高血压药物治疗组(年龄70.3±6.7岁)平均随访2年后发现，安慰剂组2293名受试者中心率＞79次/分的患者的死亡率是心率≤79次/分者的1.89倍，心率与全因死亡率、心血管死亡率及非心血管死亡率密切相关。进一步COX回归分析显示，死亡预测因子中，心率(P＜0.001)，年龄(P＜0.001)，血肌酐水平(P=0.001)，糖尿病(P=0.002)，早发心血管疾病(P=0.01)，高甘油三酯(P=0.02)，吸烟(P=0.4)［4］。国内研究也得到类似的结果。周慧哲等［5］选取150例年龄在65～90岁的老年高血压患者，按RHR水平分为:＜65次/分组、65～80次/分组和≥80次/分组，研究结果显示:随着RHR水平的增加，收缩压、舒张压、脉压、体重指数、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、空腹血糖及尿酸有上升趋势;颈动脉内膜厚度、左室肥厚病例数增加;左室重量指数、临床神经功能缺损程度升高，左室射血分数、日常生活能力下降(P＜0.05或P＜0.01)，结论是:老年高血压患者随RHR的增高，发生心脑血管损害的机会也增加，RHR可能是心脑血管疾病发生的危险因素及预后的预测因子。刘平等［6］对206例年龄在65～85岁的老年患者做了类似研究，结果显示:RHR、收缩压、舒张压、脉压对高血压性心脏病、冠心病、心力衰竭、脑血管意外和肾功能损害有不同程度的影响(P＜0.05或P＜0.01)，其中SBP和RHR的作用更大，结论是:RHR可能是老年原发性高血压患者靶器官损害的独立危险因素。以上多项研究结果提示，静息心率的增加预示高血压患者预后不良，静息心率是高血压患者死亡的预测因子，并独立于传统危险因素。

2.静息心率与高血压的发展互为因果，相互促进

国内外研究显示，高血压患者存在静息心率的增快，且随着静息心率的增快，血压与脉压亦增高。

PalatiniP等［7］认为，在高血压初期及白大衣高血压，交感神经活性增强，表现为心率变异下降，血压升高，血液中去甲肾上腺素释放增加及心输出量增加。TochikuboO等［8］选取158例未使用药物治疗的原发性高血压患者与204例血压正常者对照，测量他们睡眠时的心率，结果:非高血压组平均心率为49±4次/分，并且随年龄的增加有增高趋势(P＜0.01);在高血压组，心率增快明显，为60±7次/分(P＜0.01)。LiuL等［9］选取8541例年龄在48～56岁的受试者研究显示，患有高血压者的平均心率明显高于血压正常者(P＜0.01)。刘荣等［10］分析了295例平均年龄为58.8岁的高血压病患者及259例平均年龄在59.1岁的健康体检者，测定两组的血糖、血脂、左室肥厚与RHR的关系，结果显示高血压组RHR显著高于正常对照组(P＜0.05)，且高血压组RHR≥80次/分者显著多于对照组(P＜0.05);高血压组RHR75～79次/分者与对照组比较无统计学意义。结论:高血压病患者RHR增加，且以RHR≥80次/分者居多。

高血压患者静息心率增快的内在机制尚未完全阐明。目前多数认为与交感神经系统的作用有关。交感神经兴奋时，交感神经节后纤维末梢释放去甲肾上腺素，去甲肾上腺素作用于心肌细胞膜上的β1受体，激活β1受体后通过环磷酸腺苷的第二信使作用，使细胞膜对不同离子的通透性发生改变，从而引起心率加快、房室传导加快、心肌收缩力加强;去甲肾上腺素还作用于血管平滑肌上的α及β2受体，主要作用于α受体，从而引起血管平滑肌收缩，外周阻力升高，血压升高［11］。Mancia等［12］认为在若干高血压的动物模型及临床研究中高血压的早期和晚期都有交感神经过度激活参与高血压的发生发展。原发性高血压患者心血管自主神经系统调节失调，主要表现为交感神经张力增强，迷走神经张力减弱。因此在高血压患者中，由于交感神经过度激活，血液中去甲肾上腺素等儿茶酚胺浓度升高，儿茶酚胺浓度升高是心率增快的直接因素。TochikuboO等［13］研究显示静息心率增快是交感神经过度激活的可靠指标。

此外，有研究显示，心率与高血压的关系还表现在随心率的增快，血压亦升高。国外一项调查显示:与心率＜65次/分者相比，心率＞85次/分者收缩压升高12mmHg，舒张压升高7mmHg［14］。LiuL等［9］研究显示校正了年龄和体重指数(BMI)后，平均收缩压(SBP)和舒张压(DBP)随着平均心率的增加而升高，心率每增加1次/分，SBP升高0.27mmHg，DBP升高0.09mmHg。周哲慧等［15］选取145例年龄在65～90岁的老年高血压患者，按RHR水平分为RHR1组(＜65次/分)、RHR2 组(65～80次/分)、RHR3 组(≥80次/分)，分别测定其动态血压，结果:RHR3组的24小时平均收缩压(24hSBP)、白昼平均收缩压(dSBP)、夜间平均收缩压(nSBP)、24小时脉压(24hPP)、白昼脉压(dPP)、夜间脉压(nPP)均高于RHR1、RHR2组(P＜0.05或P＜0.01)，提示在老年高血压患者中RHR增高与收缩压、脉压增高有明显相关性。

3.静息心率与高血压患者靶器官损害

3.1 静息心率与高血压患者血管损害 超敏C反应蛋白(hs-CRP)是反映动脉粥样硬化的一项炎性指标，也是高血压的危险因素［16］。马斌等［17］选取了400例年龄在46～85岁的高血压病患者进行血压及静息心率测定，同时检测血清hs-CRP。结果:随着静息心率的增快，hs-CRP逐渐增高(P＜0.05或P＜0.01)。结论:高血压患者随着静息心率的增加，hs-CRP也在增高。RHR增快与hs-CRP相关的机制可能是:由于静息心率加快引起血压及脉压的增加，同时增快的心率又加强了动脉血流的搏动性，产生沿切应力方向的振荡，使血流速度和方向发生改变，损伤血管内皮，血管内皮受损则可以引起炎性细胞黏附，激活单核－巨噬细胞系统，促进单核－巨噬细胞、T淋巴细胞等进入受损的细胞内产生白细胞介素－1(IL-1)、肿瘤坏死因子－α(TNF-α)，从而刺激肝细胞合成hs-CRP［18］。

颈动脉内膜中层厚度(IMT)可反映全身动脉粥样硬化的病变情况，预测患者发生心脑血管疾病的风险［19］。秦磊等［20］分别选取144例平均年龄在47.49±6.89岁的原发性高血压患者和160例平均年龄在47.11±7.16岁的健康体检者，按RHR水平分为:RHR1组(＜70次/分)，RHR2组(70～80次/分)和RHR3组(RHR≥80次/分)，分别检测 RHR及IMT。结果:随着RHR的增加，高血压患者的IMT增高(P＜0.05);RHR2组和RHR3组的IMT均高于 RHR1组(P＜0.01)。RHR与IMT呈正相关性(r=0.237，P＜0.01)。

脉搏波传导速度常用来评定动脉的弹性功能。Park等［21］观察了641例健康体检者发现，年龄校正后的踝臂脉搏波速度(baPWV)值随着静息心率的增加而增加，提示静息心率与动脉僵硬度呈显著正相关。李华等［22］将156例年龄在50～94岁的中老年高血压患者随机分为两组，经药物洗脱后分别接受CCB+ACEI或ARB(C+A)以及CCB+利尿剂(C+D)联合治疗，4周后两组血压未达标者再分别加用小剂量β受体阻滞剂至血压达标，治疗前和治疗后1年分别检测患者的大动脉弹性指数(C1)和小动脉弹性指数(C2)，结果发现C+A联合及C+D联合治疗，在降压达标后对中老年高血压患者的动脉弹性无明显改善，而两组加用β受体阻滞剂者其小动脉弹性功能有改善(P＜0.05)，分析认为其小动脉弹性改善可能与β受体阻滞剂减慢心率有关。郑小蓉等［23］在一项对105例年龄在40～65岁的高血压患者的研究中发现，比索洛尔降压治疗后心率明显减慢，但比索洛尔对 C1、C2、baPWV则无显著性改善作用。分析出现不同结果的原因可能与所使用的β受体阻滞剂种类、血管弹性指标及研究对象年龄及治疗时间不同有关，其机制有待进一步研究。

高血压与血管内皮损伤的关系也是近年来研究的热点，内皮功能损伤被认为是高血压最早期和最重要的血管损害。高血压可使动脉内皮细胞内皮素基因表达增强［24］。内皮素－1(ET-1)在临床上常被用来反应血管内皮细胞的功能，当高血压患者血管内皮受损后，内皮产生一氧化氮下降，内皮收缩因子ET-1增多。鲁燕等［25］的研究显示:高血压患者随着RHR的加快，血浆中ET-1浓度水平逐渐升高，ET-1与RHR呈正相关。陶军［26］的研究认为内皮依赖性舒张功能减退是高血压引起内皮功能紊乱的最重要特征。内皮依赖性舒张功能减退是指在药物(如乙酰胆碱)或生理性刺激(如反应性充血)的作用下释放血管活性物质，引起血管舒张，主要由一氧化氮(NO)、前列环素(PGI2)和内皮衍生超极化因子(EDHF)介导，与内皮结构和功能的完整性密切相关。Maio等［27］研究显示，在原发性高血压患者，降低心率可能通过增加中心动脉压及相关血流动力学参数来改善内皮功能，进一步改善内皮依赖性的血管舒张功能。Custodis等［28］用伊伐布雷定降低高脂肪喂养小鼠的RHR6周后，发现用伊伐布雷定使小鼠RHR下降13.4%后，内皮依赖性血管舒张功能也明显改善，内皮功能改善独立于其血压或血脂改变。以上研究提示，降低心率能改善内皮依赖性血管舒张功能。

心率增快影响血管的结构及功能机制复杂，卢新政等［29］分析了有关机制，认为心率增快主要从切应力、周期性张力、内皮细胞功能几个方面来影响心血管的结构和功能。切应力是指血液流动对血管壁及内皮细胞产生的摩擦力。心率增快改变了切应力的大小、方向及频率，对内皮细胞功能产生不利影响。周期性张力是指血压随心率周期性波动产生的垂直于血管壁的压力。静息心率加快者，其血管壁承受的周期性张力时间及频率均增加，动脉粥样硬化的损伤风险更大。内皮细胞功能障碍导致一氧化氮(NO)释放减少、内皮源性收缩因子释放增多，是心血管危险因素的共同特征，在动脉粥样硬化疾病的发生、发展及临床表现中起重要作用。心率下降可能促进一氧化氮释放，参与内皮功能改善。心率增快可通过上调炎症细胞因子导致内皮功能障碍。目前关于心率下降与心血管风险关系的前瞻性临床研究较少，需要在未来的工作中引起关注，尤其是药物致心率降低是否有益于预防动脉粥样硬化疾病。

3.2 静息心率与高血压患者心脏损害 Kolloch R等［30］选取了22192例年龄为65.9±9.7岁合并冠心病的高血压患者，研究结果显示:患有冠心病的高血压患者RHR增快预示心血管事件不良后果(P＜0.001)。

高血压患者存在交感神经的过度激活。有研究证实，交感神经张力增加可导致心肌的电不稳定性，室颤阈降低，促进恶性室性心律失常的发生或心源性猝死［31］。曹悦鞍等［32］的研究显示，RHR≥85次/分钟组的室性心律失常总数高于RHR＜85次/分钟组，其中成对室早、短阵室速及RonT性室性心律失常数量也明显高于RHR＜85次/分钟组。结论:RHR增加可能参与了高血压患者室性心律失常的发病过程。

3.3 静息心率与高血压患者脑卒中 长期高血压对脑组织的影响，最终导致脑卒中或慢性脑缺血。陈岳彪等［33］通过对286例平均年龄在62±5岁的中老年原发性高血压患者进行回顾性分析发现:随着静息心率水平增高，心脑血管意外发生率逐渐增加(P＜0.05)。国外一项研究对20165例平均年龄在66.1岁的缺血性卒中患者平均随访8.6年，发现患者心率水平在77～82次/分和＞82次/分组的全因死亡风险高于心率水平低于以上两组的患者(P＜0.0001)［34］。但目前关于高血压合并脑卒中患者RHR与预后的相关研究甚少。

3.4 静息心率与高血压患者肾脏损害 胡慧英等［35］选取了155例老年高血压患者(年龄60～85岁)，按RHR水平分为不同组，比较其尿白蛋白排泄率及微量白蛋白阳性率。结果:各组中随RHR增加，尿白蛋白排泄率依次增高;微量白蛋白尿阳性率依次增高(P＜0.01)。由此得出结论:RHR的增加是老年高血压患者早期肾损害的预测因素。

4.以合理心率目标为治疗靶点，以期改善高血压患者预后

传统的窦性心率范围是60～100次/分，临床实践及多项调查研究证实，这一范围过于宽泛，不利于临床控制心率。吴杰等［36］对我国健康人群的心率范围进行了流行病学调查，提出国人心率正常范围应该调整为:下限心率:男性50次/分，女性55次/分(＜50岁)，50次/分(≥60岁);上限心率:总体人群95次/分，男女均随年龄呈快－慢－快的变化，女性变化更显著，结合年龄选用适当标准。

在冠心病及慢性心衰的治疗中，心率控制在合理水平［37］可有效改善患者预后。但研究显示，对于冠心病患者心率并非越慢越好，心率过慢反而增加心血管疾病的发病率及病死率［38，30］。

在高血压的治疗中，静息心率应控制在什么水平才能有效防止心脑血管并发症，目前尚无统一定论，但以合理心率目标为治疗靶点，对改善高血压患者预后可能有利。

综上所述，高血压患者存在交感和副交感神经系统平衡的失调，高血压可引起静息心率增加，而静息心率增快又可以加重高血压，在疾病的发展过程中，两者互相促进，使疾病加重。静息心率与高血压患者血管损伤及心脑肾靶器官改变具有相关性，是高血压患者心血管死亡的预测指标。因此，在临床实践中应重视静息心率水平与原发性高血压患者预后的关系。在高血压治疗方案中，不仅要考虑将血压降至理想水平，还应重视改善其自主神经失衡状态，有效控制静息心率，以期减少高血压患者未来发生心脑血管事件的可能性。

1 中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010［J］．中华高血压杂志，2011，8:701－742.

2 Gillman MW，Kannel WB，Belanger A，etal.Influence of heart rate on mortality among persons with hypertension:the Framingham Study［J］．Am heart J，1993，125:1148－1154.

3 Kristal-Boneh E，Silber H，Harari G，etal.The association of resting heart rate with cardiovascular，cancer and all-cause mortality:Eight year follow-up of 3527 male Israeli employees(the CORDISstudy)［J］．Eur Heart J，2000，21:116－124.

4 Palatini P，Thijs L，Staessen JA，etal.Predictive value of clinic and ambulatory heart rate for mortality in elderly subjects with systolic hypertension［J］．Arch Intern Med，2002，162:2313－2321.

5 周哲慧，胡颖，宋雅君，等.静息心率增高对老年高血压患者靶器官损害的影响［J］．临床心血管病杂志，2007，23(1):30－31.

6 Liu P，Wang SJ，Zhang Y.The relationship between resting heart rate and target organs damage in senile essential hypertension［J］．Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi，2005，33(1):49－53.

7 Palatini P，Julius S.The role of cardiac autonomic function in hypertension and cardiovascular disease［J］．Curr Hypertens Rep，2009，11(3):199－205.

8 Tochikubo O，Mizushima S，Watanabe J，etal.Base heart rate during sleep in hypertensive and normotensive subjects［J］Hypertens，2001，19(6):113－127.

9 Liu L，Mizushima S，Ikeda K，el at.Resting heart rate in relation to blood pressure:Results from the World Health Organization-Cardio vascular Disease and Alimentary Comparison Study［J］．Int J Cardio l，2010，145(1):73－74.

10 刘荣.高血压伴静息心率增加与心血管病危险性分析［J］．中西医结合心脑血管病杂志，2006，4(9):819－820.

11 Palatini P，Julius S.Heart rate and the cardiovascular risk［J］．Hypertens，1997，15(1):3－17.

12 Mancia G，Seravlle G，Grassi G.Sympathetic nervous factors pressure variability and organ damage in arterial hypertension［J］．AnnItal MedInt，1997，12:217－222.

13 Tochikubo O，Mizushima S，Watanabe J，etal.Base heart rate during sleeping in hypertensive and normotensive subjects［J］．J Hypertens，2001，19(6):1131－1137.

14 Benetos A.Hypertension-heart rate and cardiovascular risk［J］．Arch Mal Coeur，2000，93(11):1371－1376.

15 周哲慧，宋雅君，胡颖，等.静息心率与老年高血压患者动态血压的相关性［J］．海南医学，2006，17(12):1－2.

16 吴寿岭，高竞生，郝冰，等.血清高敏C反应蛋白与高血压病的相关性研究［J］．中华心血管病杂志，2003，31(9):917－920.

17 马斌，王瑞英，雷贺吉.高血压病患者静息心率与高敏 C反应蛋白的关系［J］．中西医结合心脑血管病杂志，2006，4(10):910－911.

18 李晓燕，吴小庆，郁志明，等.高血压病患者静息心率和脉搏波速度超敏 C反应蛋白的关系［J］．心脏杂志，2011，23(3):351－353.

19 汪德娴，赵玮，孙艳淑，等.高血压患者动态血压参数与左室肥厚及颈动脉－中膜厚度的关系［J］．中华心血管病杂志，2005，33(3):243－246.

20 秦磊，张小琴，郑雪等.静息心率与高血压颈动脉内膜厚度的相关性［J］．临床心电学杂志，2011，20(1):27－29.

21 Park BJ，Lee HR，Shim JY，etal.Association between resting heart rate and arterial stiffness in Korean adults［J］．Arch Cardiovasc Dis，2010，103(4):246－252.

22 李华，白俊云，王红，等.高血压联合降压治疗与动脉弹性的关系［J］．中国循证心血管医学杂志，2010，2(4):232－236.

23 郑小蓉，林金秀.各种降压药对原发性高血压患者动脉弹性功能的影响［J］．中华高血压杂志，2008，16:404－407.

24 王金龙，陈兆军，蒋挺英，等.高血压患者血浆ET测定的意义［J］．放射免疫学杂志，2007，20(1):42－43.

25 鲁燕，王瑞英，许志红.高血压患者静息心率与血管内皮功能的相关性研究［J］．中西医结合心脑血管病杂志，2011，9(2):137－138.

26 陶军.高血压与血管内皮功能［J］．中国实用内科杂志，2009，29(9):783－786.

27 Maio R，Miceli S，Sciacqua A，etal.Heart rate affects endothelial function in essential hypertension［J］．Intern Emerg Med，2013，8(3):211－219.

28 Custodis F，Baumhkel M，Schlimmer N，etal.Heart rate reduction by ivabradine reduces oxidative stress improves endothelial function and prevents atherosclerosis in apolipoprotein E-deficient mice［J］．Circulation，2008，117:2377－2387.

29 郑宏健，卢新政.心率增快的心血管病理生理学进展［J］．心血管病学进展，2011，32(5):699－702.

30 Kolloch R，Legler UF，Champion A，et a1.Impact of resting heart rate on outcomes in hypertensive patientswith coronary artery disease:findings from the International Verapamil-SR/trandolapril Study(INVEST)［J］．Eur Heart J，2008，29(10):1327－1334.

31 罗昭林，祝善俊，文芳，等.老年患者心肌缺血和左心室肥大时的心率变异性分析［J］．中华老年医学杂志，1998，17(5):273－275.

32 曹悦鞍，彭朝胜，龙南.静息心率增加与老年高血压患者心律失常的相关分析［J］．实用老年医学，2008，2(4):263－267.

33 陈岳彪，王海燕.中老年心脑血管意外与原发性高血压病患者的静息心率水平相关性研究［J］．齐齐哈尔医学院学报，2010，31(21):3379－3380.

34 Bohm M，Cotton D，Foster L，etal.Impact of resting heart rate on mortality，disability and cognitive decline in patients after ischaemic stroke［J］．Eur Heart J，2012，33(22):2804－2812.

35 胡慧英，李志刚，白雪歌.老年高血压患者静息心率增加与微量白蛋白尿的关系［J］．四川医学，2006，27(1):38－40.

36 吴杰，陆再英，徐春芳，等.中国健康人群正常心率范围的调查［J］．中华心血管病杂志，2001，29(6):369－371.

37 吴学思.心率在心血管疾病中的意义［J］．中华内科学杂志，2006，45(7):601－602.

38 Cook S，Hess OM.Resting heart rate and cardiovascular events:time for a new crusade［J］．Eur Heart J，2010，3l(5):552－560.