我国肝衰竭医院感染危险因素的Meta分析

2014-08-13胡世芸陈妍雯潘宗琴邱隆敏

遵义医科大学学报 2014年5期

胡世芸, 陈妍雯, 潘宗琴, 吕红, 陈宇, 肖政, 邱隆敏

(1.遵义医学院附属医院感染科,贵州遵义 563099;2.遵义医学院循证医学中心循证医学教育部网上合作研究中心遵义医学院分中心,贵州遵义 563099;3.遵义医学院附属医院院感科，贵州遵义 563099)

肝衰竭是多种原因引起的严重肝功能损害，病情重、发展快，预后差。医院感染作为肝衰竭常见的并发症之一，不仅加重病情、延长病程，而且病死率极高，严重影响肝衰竭预后[1-2]，但如何预防及减少医院感染，目前尚无可靠控制策略。本研究对我国肝衰竭医院感染危险因素的相关研究文献进行系统评价，为临床制订肝衰竭医院感染控制策略提供科学依据。

1 资料及方法

1.1 检索策略两名检索员独立以检索式：“主题=(肝衰竭or肝功能衰竭or重型肝炎)and主题=(院感or医院感染or交叉感染or院内感染or继发感染)”和“(liver failure OR hepatic failure OR fulminant hepatitis OR Severe hepatitis) AND (Cross Infection OR nosocomial infection OR hospital infection OR complicated infection OR secondary infection) AND (china OR chinese)”分别检索CBM、CNKI、维普、万方、Embase、Pubmed、ISI及Cochrane数据库(检索入库-2013年9月，文种限中、英文)，未检索灰色文献，已检索纳入研究参考文献。

1.2 纳入及排除标准纳入研究对象：我国肝衰竭医院感染患者；研究设计：病例对照研究。肝衰竭诊断标准：①极度乏力，有明显的消化道症状；②黄疸迅速加深，血清总胆红素(TBil)大于正常值上限10倍或每日上升≥17．1 μmol/L；③伴或不伴有肝性脑病；④出血倾向明显，PTA≤40%(或INR≥1．5)并排除其他原因者。医院感染诊断标准：住院病人在医院内获得的感染，包括在住院期间发生的感染和在医院内获得出院后发生的感染；但不包括入院前已开始或入院时已存在的感染。排除治疗组与对照组均常规使用抗生素的病例对照研究、无法获取全文及无法提取数据的文献、重复发表文献、综述、会议摘要。

1.3 质量评价标准依据纳入文献特征，采用病例对照研究的NOS(Newcastle-Ottawa scale，NOS)评价标准，评价内容包括研究人群选择、组间可比性、暴露因素的测量3个部分，共8个条目，总分9分。

1.4 纳入筛选及质量评价由两名评价员独立阅读题目及全文，排除不符合文献。对有分歧难以确定通过第3方讨论解决。

1.5 资料提取及整合根据PICO原则(P: 研究对象，I:干预措施，C：研究对照，O：结局指标)，以研究影响医院感染危险因素指标设计资料制作表格并提取数据。数据进行定量及定性分析，采用RevMan5．1统计软件进行meta分析。若P>0.1，I2<50%，表示无异质性，采用固定效应模型；若P≤0.1，I2≥50%，表示存在异质性大，采用随机效应模型；当I2≥75%，存在高度异质性。本研究为病例对照研究计数资料以比值比(OR)为评价指标，按α=0.05的检验水准，两者均计算95%可信区间。

2 结果

2.1 检索文献1245篇，阅读题目：排除重复文献532篇；阅读摘要:排除无详细信息文献14篇，会议摘要52篇，无关文献529篇,综述2篇，个案报道2篇；阅读全文：排除不符合纳入标准文献93篇，纳入21篇研究文献。

2.2 纳入研究基本特征纳入21篇研究文献(见表1)，肝衰竭3977例，合并医院感染2040例。三级综合医院14篇，二级综合2篇，二级专科医院1篇，三级专科3篇，民营医院1篇。提取医院感染危险因素数据，包括37个因素，归纳为社会人口学因素、原发病、合并症、医源性因素、检验指标五大类。社会人口学因素包括性别、年龄。其中年龄包括<20，20～，30～，40～，50～，≥60岁。原发性疾病包括急性、亚急性、慢加急、慢性肝衰竭及病原学分类:甲、乙、丙、戊肝。合并症包括肝衰竭并发症(肝肾综合征、肝性脑病、消化道出血)、基础性疾病(糖尿病、高血压、高血脂、老年痴呆)、合并妊娠。医源性因素除包括住院天数、使用激素治疗、腹腔穿刺、深静脉置管、留置导尿、人工肝、手术，预防性使用抗生素。其中住院天数包括≤15，15～，30～，>30 d。预防性使用抗生素包括抗生素种类、时间。检验指标包括Alb(白蛋白)、TB(总胆红素)、ALT(谷丙转氨酶)、A/G(白蛋白/球蛋白)、外周血WBC(白细胞)计数。研究表明肝衰竭患者医院感染危险因素呈高度多样，为临床预防医院感染提供宝贵线索，同时增加了临床预防难度。

表1纳入研究基本特征

作者及出处研究对象干预措施结局研究年代等级例数(例)病例(例)人口学因素合并症医源性因素检验指标感染王英杰,等[3]1990-1995a359234⑥⑦———⑨⑩———√孙金芳,等[4]1992-1995d12665⑥⑦———⑧———√郭广德[5]1994-1996f6535⑥⑦———⑨⑩———√邓蕙,等[6]1997-2002a23796⑥⑦———⑧———√王军,等[7]1997-2001c18384⑥⑦———⑩———√王胜春[8]1998-2000a4829⑥⑦———⑨⑩———√谌辉,等[9]2001-2002a11662⑥⑦妊娠⑩———√任崇松,等[10]1993-2001a13248⑥⑦———⑨⑩———√曾跃萍,等[11]1999-2000d18091⑥⑦———⑩Alb、TB√闵峰,等[12]1994-2004a200120⑥⑦———⑨⑩———√杨炼,等[13]2003d8335⑥⑦并发症⑧⑩Alb、TB、A/G√段宏宪,等[14]1995-2004b12043⑥⑦———⑨⑩———√刘素娟[15]2000-2005a16459⑥⑦———⑧⑨⑩ALT、TB、WBC√李卫国,等[16]2001-2006a3219⑥⑦———⑨———√张丹,等[17]2003-2006a19375⑥⑦基础病⑧⑨⑩WBC√石贵福[18]1999-2006a281120⑥⑦——————√冯剑平[19]2007-2010b9430⑥⑦基础病⑧———√黄乐,等[20]2000-2009a10993⑥⑦———⑧———√叶丹青,等[21]2007-2012a266109⑥⑦—————————√黄乐,等[22]2002-2011a883538⑥⑦——————√李文萍[2]2010-2012a10655⑥⑦———⑧⑩———√

等级：a：三级综合;b：二级综合;c：二级专科;d:三级专科;f：民营医院。例数：肝衰竭例数；病例：肝衰竭感染例数；原发性疾病：①急性肝衰竭；②亚急性肝衰竭；③慢加急肝衰竭；④慢性肝衰竭；⑤甲、乙、丙、戊肝；社会人口学因素；⑥性别；⑦年龄；并发症：肝肾综合征、肝性脑病、出血；基础性疾病：糖尿病、高血压、高血脂、老年痴呆；医源性因素；⑧住院天数；⑨激素；⑩腹腔穿刺、深静脉插管；留置导尿；人工肝；手术；预防性使用抗生素或抗生素种类、时间；感染：感染率。

2.3 纳入研究质量分布特征纳入文献21篇，采用NOS标准评价文献质量，分布特征(见表2)， 3个研究得8分，6个研究得6分，8个研究得5分，4个研究得4分，整体平均为5.5分。文献普遍存在组间可比性及无应答率未清楚描述，部分存在对照组未明确。结果表明文献研究整体质量不高。

表2纳入研究质量分布特征

作者及出处发表时间研究人群选择病例恰当代表性对照选择对照确定组间可比性因素确定相同方法无应答率得分王英杰,等[3]1996111101106孙金芳,等[4]1997111101106郭广德[5]1998111101106邓蕙,等[6]2002111101106王军,等[7]2002111101106王胜春[8]2002111101106谌辉,等[9]2003111001105任崇松,等[10]2003110001104曾跃萍,等[11]2003111001105闵峰,等[12]2005110001104杨炼,等[13]2005111001105段宏宪,等[14]2006111001105刘素娟[15]2006111001105李卫国,等[16]2007110001104张丹,等[17]2007111121108石贵福[18]2009111001105冯剑平[19]2011111001105黄乐,等[20]2012111121108叶丹青,等[21]2012111121108黄乐,等[22]2013111001105李文萍[2]2013110001104

2.4 医院感染与预后的关系纳入文献21篇，肝衰竭3977例，合并医院感染2040例(累计感染率51.3%)。纳入预后分析文献10篇，肝衰竭感染686例，感染死亡437例(累计死亡率63.7%)。

纳入10个研究分析医院感染与死亡关系(见图1A)，固定效应模型Meta分析结果显示医院感染导致肝衰竭患者发生死亡的风险是非感染患者的3.69倍[OR=3.69，95%CI(2.97,4.59)，P<0.00001]。分析漏斗图(见图1B)显示不对称, 提示研究存在发表偏倚。

A：森林图 B：漏斗图图1 医院感染与肝衰竭预后的关系分析

2.5 肝衰竭医院感染危险因素Meta分析纳入21个研究，广泛涉及37个危险因素。依据文献特征，本研究对能做Meta分析的有社会人口学因素(<60岁和≥60岁)、原发性疾病(急性、亚急性、慢性肝衰竭)、医源性因素(≤30 d和>30 d、使用激素治疗、侵袭性操作、预防性使用抗生素)进行分析。

2.5.1 社会人口学因素与肝衰竭医院感染的关系纳入文献7篇分析社会人口学因素与肝衰竭医院感染的关系(见图2A)，组间存在异质性(I2=52%)，随机效应模型Meta分析结果显示<60岁肝衰竭患者发生医院感染的风险是≥60岁患者的0.37倍[OR=0.37，95%CI(0.24,0.57)，P<0.00001]。分析漏斗图(见图2B)显示基本对称, 提示研究无发表偏倚。

A：森林图 B：漏斗图图2 年龄与肝衰竭医院感染的关系分析

2.5.2 原发性疾病与肝衰竭医院感染的关系根据文献特征分别对急性、亚急性、慢性肝衰竭进行Meta分析：①急性与亚急性肝衰竭医院感染关系的Meta分析(见图3A)：纳入文献9篇，固定效应模型Meta分析结果显示急性肝衰竭患者发生医院感染的风险是亚急性肝衰竭患者的0.52倍[OR=0.52，95%CI(0.31,0.87)，P=0.01]。分析漏斗图(见图3B)显示不对称, 提示研究存在发表偏倚。②亚急性与慢性肝衰竭医院感染关系的Meta分析(见图4A)：纳入文献10篇，组间存在异质性(I2=59%)，随机效应模型Meta分析结果显示亚急性肝衰竭患者发生医院感染的风险是慢性肝衰竭患者的0.56倍[OR=0.56，95%CI(0.38,0.82)，P=0.003]。分析漏斗图(见图4B)显示不对称, 提示研究存在发表偏倚。③慢性与急性肝衰竭医院感染关系的Meta分析(见图5A)：纳入文献9篇，固定效应模型Meta分析表明急性肝衰竭患者发生医院感染的风险是慢性肝衰竭的0.31倍[OR=0.31，95%CI(0.19,0.50)，P<0.0001]。分析漏斗图(见图5B)显示不对称, 提示研究存在发表偏倚。综上所述，原发病影响医院感染风险，其风险顺序可能为急性<亚急性<慢性肝衰竭。

A：森林图 B：漏斗图图3 急性与亚急性肝衰竭医院感染的Meta分析

A：森林图 B：漏斗图图4 亚急性与慢性肝衰竭医院感染的Meta分析

A：森林图 B：漏斗图图5 急性与慢性肝衰竭医院感染的Meta分析

2.5.3 医源性因素与肝衰竭医院感染的关系依据文献特征对住院天数、使用激素治疗、侵袭性操作、预防性使用抗生素进行Meta分析：①住院天数与医院感染关系分析(见图6A)：纳入文献5篇，固定效应模型Meta分析结果显示住院时间≤30 d肝衰竭患者发生医院感染的风险是>30 d肝衰竭患者的0.25倍[OR=0.25，95%CI(0.17,0.36)，P<0.00001]。分析漏斗图(见图6B)显示对称, 提示研究无发表偏倚。②使用激素与医院感染关系分析(见图7A)：纳入文献8篇，固定效应模型Meta分析结果显示使用激素导致肝衰竭患者发生医院感染的风险是未使用激素的2.58倍[OR=2.58，95%CI(1.87,3.56)，P<0.00001]。分析漏斗图(见图7B)显示对称, 提示研究无发表偏倚。③侵袭性操作与医院感染关系分析(见图8A)：纳入文献12篇，组间存在高度异质性(I2=86%)，随机效应模型Meta分析结果显示尚不能认为使用穿刺、插管导致肝衰竭患者发生医院感染的风险是未使用组的0.78倍[OR=0.78,95%CI(0.38,1.59)，P=0.49]。分析漏斗图(见图8B)显示不对称, 提示研究存在发表偏倚。④预防性使用抗生素与医院感染的关系纳入研究5篇进行Meta分析(见图9A)，组间存在高度异质性(I2=88%)，随机效应模型Meta分析结果显示尚不能认为预防性使用抗生素导致肝衰竭患者发生医院感染的风险是未使用组的0.76倍[OR=0.76,95%CI(0.25,2.31)，P=0.63]。分析漏斗图(见图9B)显示对称, 提示研究无发表偏倚。

A：森林图 B：漏斗图图6 住院时间与肝衰竭医院感染关系的Meta分析

A：森林图 B：漏斗图图7 使用激素与肝衰竭医院感染关系的Meta分析

A：森林图 B：漏斗图图8 侵袭性操作与肝衰竭医院感染关系的Meta分析

A：森林图 B：漏斗图图9 预防性使用抗生素与肝衰竭医院感染关系的Meta分析

3 讨论

肝衰竭患者由于肝细胞严重坏死，导致肝脏解毒功能降低，易发生医院感染，同时医院感染也会导致病情加重,预后不良,所以控制医院感染成为改善患者预后的重要环节。本研究通过系统评价相关文献，为肝衰竭医院感染控制策略提供科学依据。

本研究纳入21篇文献，系统分析表明肝衰竭患者医院感染率高达51.3%，累计死亡率高达63.7%。Meta分析结果进一步证实医院感染为肝衰竭患者的重要死因。临床工作中应高度重视，积极挖掘相关影响因素，科学制订预防措施，改善患者预后。有关研究[2,19-20]认为医院感染因素呈高度多样性。本研究提取出37个因素，包括社会人口因素、原发病、合并症、医疗因素、检验指标五大类，证实感染因素极为复杂，真伪难辨。依据文献特征，Meta分析可合并数据，挖掘真实的影响因素。首先社会学人口因素，Meta分析证实年龄超过60岁能增加医院感染风险,其原因可能与老年患者免疫力降低等有关;其次为原发病，Meta分析结果证实不同原发病(急性、亚急性、慢性肝衰竭)医院感染风险有差异，其风险顺序为急性<亚急性<慢性肝衰竭。结果提示慢性肝衰竭为医院感染重点预防对象，其原因可能与其病程长、病情重、住院时间长等因素有关。本研究Meta分析也证实住院时间延长能增加肝衰竭患者医院感染机会。第三是医源性因素包括住院天数、使用激素治疗及侵袭性操作、预防性使用抗生素等。Meta分析证实住院时间延长及使用激素增加医院感染风险，提示临床应该严格把握激素使用指针，科学合理使用激素，预防医院感染发生。本研究结果不支持侵袭性操作为感染因素，但不规范侵袭性操作也会增加医院感染风险，因此医疗过程中必须规范使用侵袭性操作。Meta分析证实尚不能认为预防性使用抗生素能减少肝衰竭发生医院感染风险。因此临床工作中，应严格掌握抗生素使用指征，合理使用抗生素，预防条件致病菌及耐药菌医院感染。

本Meta分析的局限性：仅纳入已发表文献，而未对有关灰色文献进行检索，因此本系统评价存在发表偏倚；且检索限于中、英文，存在语言偏倚。整体文献质量不高(平均分5.5分)，大部分文献对照组未严格确定，缺乏组间可比性。医院级别、诊断标准等不同由此导致异质性产生。同时提示此类研究尚有待更加规范，为临床提供更加可靠的依据。

综上所述，医院感染为影响肝衰竭患者预后的重要因素，其危险因素复杂多样；年龄超过60岁、住院超过1月、使用激素及慢性肝衰为重要危险因素。虽研究纳入大多为三级医院患者，且存在局限性，但肝衰竭合并医院感染预后极差，本研究建议高度重视肝衰竭患者医院感染的防控，建议慢性肝衰竭为重点防控对象，设年龄超过60岁、住院时间超过1月、使用激素因素为预警指标。对于不确定危险因素尚需进一步规范研究设计，提高研究质量，为医院感染控制持续改进提供科学证据。

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