西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压25例临床观察

刘洵洵，王 佐，范莉莉，徐济宝，吕雪芬

西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压25例临床观察

刘洵洵，王 佐，范莉莉，徐济宝，吕雪芬

目的 观察西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压的疗效。方法 本资料45例新生儿持续肺动脉高压患儿，其中，观察组25例，为2012年6月-2013年5月入住患者，对照组20例，为2011年6月-2012年5月入住患者；对照组采取常规治疗；观察组在常规治疗的基础上加用西地那非1～1.5 mg/kg，q 6 h，鼻饲，疗程1～2 d。比较2组治疗后肺动脉压(PAH)、吸氧浓度分数(FiO2)、动脉血氧分压(PaO2)变化及不良反应情况，同时比较2组呼吸机使用时间、住院天数。结果 治疗后观察组比对照组临床症状及肺动脉压明显改善，且未出现严重不良反应。结论 西地那非治疗新生儿持续肺动脉高压，疗效显著，方法简单易行，无不良反应。

西地那非； 高血压，肺性； 新生儿

新生儿持续肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newbom，PPHN)又称持续胎儿循环(persistent fetal circula-tion，PFC)，以严重的低氧血症、肺动脉压显著增高为主要表现，是新生儿常见的危重急症之一[1]。每1 000名活产儿有2～6名可发生伴有或不伴有肺实质性病变的PPHN，占NICU收治患者的10%。PPHN的死亡率为11%，在美国每年900名以上的新生儿死于该病[2]。我们采用西地那非治疗PPHN患儿25例，疗效显著，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2011年6月-2013年5月期间芜湖市第一人民医院新生儿科监护病房(neonatal intensive care unit，NICU) PPHN患儿45例，其中男27例，女18例，足月儿32例，早产儿1例，过期产儿12例，入院年龄0.5～36 h。临床表现为气促、呻吟、紫绀、呼吸困难。原发疾病：新生儿胎粪吸入综合征23例，新生儿呼吸窘迫综合征10例，重度窒息9例，先天性心脏病(非发绀型)3例。观察组25例，为2012年6月-2013年5月入住患者，男16例，女9例，胎龄36.3～42.1周，出生体重(2.56-3.85)kg；对照组20例，为2011年6月-2012年5月入住患者，男11例，女9例，胎龄36.1～41.5周，出生体重(2.49～3.76)kg。2组患儿原发疾病、体重、胎龄、入院年龄差异无统计学意义。

1.2 诊断标准 PPHN均经临床和多普勒超声心动图检查确诊[3]，符合以下条件：(1) 在适当通气情况下，新生儿早期仍出现严重发绀、低氧血症(呼吸窘迫开始可能很轻)；(2)超声心动图通过测量三尖瓣返流压差和(或)动脉导管分流压差，估测肺动脉收缩压≥5.3 kPa；(3)超声心动图显示经动脉导管和(或)卵圆孔存在右向左分流。

1.3 治疗方法 所有PPHN患儿均采用机械通气，我院使用的呼吸机为德国西门子迈柯唯呼吸机，通气模式：同步间歇指令通气(SIMV)+压力支持(PSV)，呼吸机参数开始设置：FiO20.8～1.0，PIP 15～25 cmH2O，PEEP 3～4 cmH2O，RR 50～70次/min，Ti 0.3～0.4 s。对照组采取常规治疗原发病，给予抗生素预防和治疗感染、纠正低血糖、低血钙及缺氧酸中毒，多巴胺、多巴酚丁胺提高体循环压力，改善心功能，硫酸镁扩张血管，持续监测动脉导管前后经皮氧饱和度，常频呼吸机机械通气等治疗外，均于入院当天或第2天行多普勒超声检查(机器型号：FHILIPS IE33)，测量三尖瓣反流速度并计算肺动脉压。观察组在常规治疗的基础上给予西地那非(辉瑞制药公司，商品名万艾克，规格：100 mg/片，批准文号：国药准字H20020528) 1～1.5 mg/kg，q 6 h，使用前用100 ml温开水泡匀，鼻饲，服药半小时后开始定期监测血压及血气分析；2组患儿均于治疗1～2 d后复查心脏B超，记录治疗后肺动脉压。不良反应：观察治疗前后新生儿低血压、肺动脉高压反弹、呕吐、心律失常、肝肾功能的发生情况。

2 结果

2.1 2组治疗后各项指标比较 治疗后观察组临床症状明显改善，PAH、FiO2低于对照组，PaO2高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；呼吸机使用时间、住院天数明显少于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 2组治疗后48 h各项指标比较

2.2 2组疗效比较 观察组25例患者经治疗后，20例治愈，2例好转要求出院，3例放弃治疗死亡，治愈率80%，死亡率12%；对照组20例患者经治疗后，14例治愈出院，2例好转要求出院，4例放弃治疗死亡，治愈率70%，死亡率20%。

2.3 副反应情况 观察组患儿治疗期间均未出现低血压、肺动脉高压反弹、呕吐、心律失常、肝肾功能等副反应。

3 讨论

新生儿持续肺动脉高压指由于多种原因引起新生儿出生后肺循环压力和阻力正常下降障碍，动脉导管水平和(或)卵圆孔水平的右向左分流持续存在(即胎儿型循环过渡到正常“成人型循环”发生障碍)所致的一种新生儿持续缺氧和发绀的病理状态[1]，是新生儿的严重疾病，治疗困难，死亡率高，是威胁新生儿健康的重要疾病。1989年武汉第三次全国肺心病心功能专题会议制定了我国有关肺动脉高压的诊断标准：即在海平面水平呼吸空气，静息状态下肺动脉收缩压>30 mm Hg，肺动脉平均压>20 mm Hg；运动状态下肺动脉平均压>30 mm Hg作为全国统一的肺动脉高压诊断标准，目前国内仍采用这一标准。PAH按病因可分为原发性肺动脉高压和继发性肺动脉高压，多继发于心肺疾患或肺血管本身病变，少数为原发。PPHN多为继发性肺动脉高压，常发生于围产期存在窒息(包括宫内窘迫及生后窒息)、宫内长期慢性低氧(子宫-胎盘功能不全)、低温、低血糖、新生儿吸人性肺炎、高碳酸血症等高危因素新生儿，多见于足月儿和过期产儿[4]。本文中PPHN继发于胎粪吸入综合征(MAS)、新生儿呼吸窘迫综合征(RDS)、窒息及先天性心脏病的患儿，与徐孝华[5]报道一致。

新生儿特别是足月儿，当存在RDS、MAS等肺部病变、窒息、先天性心脏病、感染、膈疝等时，易发生PPHN，如此类患儿发生不易纠正的低氧血症时，应高度警惕PPHN的发生。治疗PPHN的关键：一是要尽快纠正低氧血症和酸中毒，使得PaO2≥80 mm Hg，PaCO230～40 mm Hg，pH值维持在7.4～7.55；切断加重肺动脉高压的恶性循环；二是要扩张肺血管[6]。

传统的肺动脉高压治疗方式也有很多，如一氧化氮吸人、体外膜肺与高频通气，虽然也能够起到一定的效果，但设备条件要求高，操作方式较为复杂，来源较少，投入较大，且存在一定程度的危险性，引起的不良反应较多，使得其临床使用受到一定的限制[7]，同时NO容易和氧及超氧阴离子形成有害的氮氧化物，停药时容易出现肺动脉高压的反跳。本组的常规治疗中硫酸镁扩张肺动脉的同时也降低体循环的压力，多与多巴胺或多巴酚丁胺合用，且要监测血镁及血钙情况，最终临床疗效有限。

西地那非是特异性磷酸二酯酶-5(phosp hodiester ase type 5 inhibiton，PDE-5)抑制药，主要用于治疗男性勃起功能障碍。近年来有临床研究表明，西地那非可治疗肺动脉高压[8]，能够选择性的抑制PDE-5的活性[9]，已被美国食品药品管理局批准用于治疗早期肺动脉高压[10]。PPHN患儿内皮细胞NO合成酶表达减少，魏巍[11]等发现血浆NO水平与肺动脉收缩压呈明显负相关。NO引起的肺血管扩张在很大程度上取决于可溶性cGMP的增加。抑制鸟苷酸环化酶活性可阻断NO供体的作用，提示该途径对NO发挥作用很重要。CGMP通过特异性PDE-5灭活。西地那非可增强NO依赖性cGMP介导的肺血管舒张反应，阻断cGMP的崩解。西地那非所作用的磷酸二酯酶-5(phosp hodiester ase type 5 inhibiton，PDE-5)主要存在于肺血管，作为PDE-5的高选择性抑制药，其高选择性地提高肺血管平滑肌的环磷酸鸟苷(cyclicguanosine monophos phate，cGMP)浓度，通过激活蛋白激酶G，增加K通道的开放，使细胞膜超极化，从而抑制钙内流，导致细胞内钙浓度减低，致使平滑肌细胞松弛和血管舒张，降低肺动脉压力，并通过抑制cGMP的降解而增加内源性一氧化氮的作用，导致肺血管扩张和抑制平滑肌细胞增殖，不仅扩张正常的肺血管，也使病变肺组织的血管扩张[12-14]。PDE-5抑制剂也用于预防反跳性肺血管痉挛，当PPHN在治疗撤离时(尤其是NO应用停止后)可出现反跳性肺血管痉挛及肺动脉高压，表现为肺动脉压增加40%，使用PDE-5抑制剂可显著减少反跳，有文献[4]报道西地那非能预防停用一氧化氮后肺动脉高压的反弹，因而该治疗方法的临床应用前景广阔。西地那非主要扩张肺血管，使体/肺循环压力比增加；其对肺局部血管已作出的调节进行放大而起选择性扩张作用，西地那非不增加肺内分流。国外有学者研究PDE-5抑制药在婴幼儿肺动脉高压动物模型中的作用，认为它能高选择性地扩张肺血管，降低肺血管阻力，有效降低肺动脉压力，增加心排血量，而对体循环的血流动力学无影响[6]。PPHN患儿缺氧状态尚能够导致血液中红细胞代偿性增生，引起血液的粘滞度增高，导致循环阻力进一步增加，引起肺动脉高压的进一步加重。有研究显示[15]，西地那非能够降低肺动脉高压患者的血液粘滞度，改善血流动力学参数。

本研究在常规呼吸机支持等治疗基础上，采用西地那非降低新生儿肺动脉压力，结果显示两组治愈率相当，但观察组优于对照组，临床症状很快得到缓解，PAH、FiO2在短期内均得到有效改善，呼吸机使用时间及住院天数缩短；而且肺部氧合功能得到明显改善，PaO2显著提高。使用过程中无低血压、肺动脉高压反弹发生。大量的临床经验表明，西地那非治疗新生儿肺动脉高压具有显著的效果，具有明显的安全性与有效性，并未出现视力异常、消化不良、头痛等不良反应[16]。早期的报道证实长期应用西地那非能有效治疗慢性PAH，副作用(如头痛，鼻腔充血和视力障碍)轻微且发生率低[17]，从侧面也反应了西地那非的安全性能。西地那非使用方法简单易行，价格不贵，无不良反应，值得临床推广。

[1] 邵肖梅，叶鸿瑁，丘小汕．实用新生儿学[M]．第4版．北京：人民卫生出版社，2012：425-426．

[2] Walsh-Sukys MC，Tyson JE,Wright LL,et al.Persistent pulmonary hypertension of the newborn in the era before nitric oxide：practice variation and outcomes[J].Pediatrics，2000,105(1Pt 1)：14-20.

[3] 中华医学会儿科学分会新生儿学组．新生儿持续肺动脉高压诊疗常规[J]．中华儿科杂志，2002，40(7)：438-439．

[4] Attino TM，Malatino LS，Maxwell SR，et al．Phosphodiesterase type 5 inhibition reverses impaired forearm exercise-induced vasodilatation in hype-ensive patients[J]．Hypertension，2008，26(3)：501-509.

[5] 徐孝华，黄国英，陈 超，等.新生儿持续肺动脉高压的危险因素[J].实用儿科临床杂志，2008，23：1444-1446.

[6] Shekerdemian LS，Ravn HB，Penny DJ．Intrav-enous sildenafil lowers pulmonary vascular resistance in a model of neonmM pulmonary hypertension[J]．Am J Respir Crit Care Med，2002，165(8)：1098-1102．

[7] 张晓艳，李明阳，王建昌，等．西地那非治疗肺动脉高压所致终末期右心衰竭并长期存活1例[J]．临床心血管病杂志，2008，24(9)：919-918．

[8] 黄学荪，刘金来，王志强．西地那非临床应用新进展[J]．海峡药学，2008，20(4)：99-98．

[9] 曹晓明．口服西地那非治疗重症肺动脉高压：临床疗效及量效关系[J]．中国男科学杂志，2008，22(4)：49．

[10]曾 嵘，庄 建，岑坚正，等．西地那非治疗心脏术后肺动脉高压的研究[J]．中华心血管杂志，2005，33(10)：916-919．

[11]魏 巍,窦常胜，叶彩宏，等．先天性心脏病合并肺动脉高压新生儿血ET-1、NO水平变化的研究[J]．皖南医学院学报，2011，30(2)：100-102．

[12]Galie N，Ghodani HA，Torbicki A，et al．Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial hypertension[J]．N Ensl J Med，2005，353(20)：2148-2159．

[13]Karatza AA，Narang I，Rosenthal M，et al．Treatment of primary pulmonary hypertension with oral sildenafil[J]．Respiration，2004，91(2)：192-194．

[14]林琼瑜，杨满青，程云清，等．心脏疾病并有肺动脉高压手术患者应用漂浮导管的护理[J]．护理学杂志，2012，29(10)：41-42．

[15]张端珍，朱鲜阳，贾丽娟，等．西地那非治疗先天性心脏病相关性肺动脉高压的有效性与安全性[J]．心脏杂志，2012，24(5)：600-603．

[16]林录珠，陈海宇，柯秋晴．西地那非治疗98例肺动脉高压患者的疗效观察[J]．华西药学杂志，2011，26(1)：91-92．

[17]荆志成,吴 艳,徐希奇,等．美国胸科医师学院肺动脉高压内科治疗指南介绍[J]．中国医药导报,2005，7(4)：305-306．

Effect of sildenafil in treatment of persistent pulmonary hypertension of new born:a clinical observation of 25 cases

LIU Xun-xun,WANG Zuo,FAN Li-li,et al.

(Wuhu First People's Hospital,Anhui 241000,China)

Objective To observe the effect of sildenafil in the treatment of persistent pulmonary hypertension of new born (PPHN).Methods 45 cases with PPHN were selected and divided into two groups.The test group included 25 cases of patients admitted between June 1, 2012 and May 31,2013.The control group had 20 cases with patients from June 1,2011 to May 31,2012.The control group was treated with conventional therapy but the test group was aided by sildenafil on the basis of conventional therapy.Comparison between the two groups was conducted in terms of the post-treatment changes of PAH, FiO2and PaO2,adverse reactions as well as the time of using respirator and the time of hospitalization.Results Compared with the control group,clinical symptoms and PAH had been ameliorated better in the test group.No severe adverse reactions occurred in the two groups.Conclusion Sildenafil in the treatment of PPHN has apparent clinical effect.It can be administered easily with no adverse reaction.It is worth to be promoted in clinical treatment.

Sildenafil; Hypertension,pulmonary; Newborn

安徽省芜湖市第一人民医院 新生儿科，241000

刘洵洵(1976-)，女，安徽芜湖市人，主治医师，大学。

R722

A

1008-7044(2014)04-0341-03

2013-11-11)