国际注册中的运输验证探讨

王建仕 丁恩峰 高海燕

（1.石家庄龙泽制药有限公司，河北石家庄 050031；2. 英国施达化学集团中国代表处，河北石家庄 050031；3. 北京赛铭医药科技有限公司，北京 100054）

随着中国药品生产质量管理规范(2010 年修订) （GMP）的实施推进，以及国际药品贸易的广泛开展，如何保障药品在运输环节的质量稳定，成为国际注册和国际贸易的重要话题和关注热点。笔者长期跟踪研究药品国际认证和注册，以及药品运输过程中的稳定性，搜集并分析了关于运输环节药品质量保证的相关法规和指南，进行系统研究，撰写此文希望为中国药品企业提供借鉴和帮助。

1 运输验证的概念和应用

运输验证（shipment validation）指的是针对药品运输的工具、运输路线和约束条件进行验证，以证明药品的运输工具和运输条件可以满足药品质量的要求，可以确保药品在运输过程中的质量稳定性。在运输验证中，需要提供书面的、持续性的证据来证明运输条件被控制在合格限度内，药品质量是稳定可靠的。

2 各国医药法规对运输验证的要求

随着世界各国贸易交往越来越频繁和广泛，药品贸易也快速发展起来。传统制药企业的质量体系，把主要精力集中于药品生产地址和药品使用环节的质量保证，而往往忽视了药品在运输环节的质量稳定情况。随着国际贸易发展，药品在运输环节所存在的时间越来越长，遇到各类突然情况也越来越多，因此，需要加强对运输环节的质量管理和控制。

下面详细列举了国内和国际关于药品运输环节质量管理的法规要求[1-4]。

3 运输验证实施中的关键考虑点

在药品运输验证中，一般分为两部分工作：一部分工作是针对运输设备的验证，例如：冷藏车的验证；另外一部分是针对运输条件和运输路线的验证，即：运输验证。

3.1 关于运输工具的验证要点

运输工具的验证，以冷藏车为例，包括如下要点需要考虑。

设计确认阶段：

—核实供应商资质是否符合要求；

—核实随机携带文件是否符合合同和URS 的要求；

—核实FAT 报告和SAT 报告是否具备，内容是否符合合同要求；

—核实设备关键参数和采购合同的一致性；

—核实设备关键参数和URS 的一致性；

—核实相关售后服务协议。

安装确认阶段：

—核实DQ 报告是否完成，内容是否符合要求；

—开箱检查，核实设备和URS，以及供货合同的一致性；

—核实装箱单和实际部件到货情况；

—仪表校验情况核实；

—人员培训情况，IQ 阶段的人员培训主要包括：安装人员和设备使用人员的培训，培训内容主要是如何安装；

表1 国内外关于运输验证的法规和指南

法规/指南名称 内容EU Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use[3]9.4.产品运输要求的特殊条件◆对于温度敏感的药品，应该使用经过确认的设备（例如：温度控制箱、冷包、温度控制车辆）来确保正确的运输条件被使用。◆如果使用温度控制车辆，在运输过程中使用的温度监控设备应该被定期维护和校准。应该针对代表性情况进行温度分布测试，还要考虑季节变化的影响。◆如果需要，客户应该可以提供信息以证实产品储存温度符合要求的条件。◆如果在箱子里面使用冷包，必须仔细布置，确保冷包和药品不是直接接触。使用人员必须被培训相关规程，如何组装包装箱和拆卸包装箱，并且要学会如何重复使用冷包。EU GMP 附录15《确认和验证》[4]5.0 运输确认5.1 要明确规定运输路线，由于存在可变因素应进行挑战性的运输验证。也要考虑到运输过程季节的变化。5.2 风险评估中除了考虑温度还要考虑运输过程中其它条件的影响，如：湿度、震动、交接、耽搁、数据无法记录、产品敏感性和其它相关因素。5.3 由于运输过程中可能出现的变化条件，例如：在机场的耽搁，需要对产品可能面临的关键的环境条件进行持续监控。

—相关文件起草任务布置，在这个阶段，要根据供应商提供的说明书和手册，结合工人经验，起草设备操作SOP、设备维护SOP 和设备清洁SOP 等；

—安装情况核实，主要包括：设备的自身组装检查、设备安装情况检查、公用系统（水、电、气等系统）的安装情况；

—IQ 阶段的变更处理；

—IQ 阶段的偏差处理；

—IQ 初步结论和IQ 报告的完成。

运行确认阶段：

—核实IQ 报告完成情况；

—核实仪表校验情况，在OQ 之前，相关仪表应该校验完毕，而且校验合格；

—核实人员培训情况，这个阶段的培训任务包括：验证文件的培训和相关设备运行SOP 的培训；

—核实设备运行SOP、维护SOP 和清洁SOP 的起草情况，尤其是设备运行SOP 和维护SOP，应该已经起草并批准；

—OQ 项目完成情况，例如：冷藏车的运行操作、各仪器显示状态、各部件协调运行的情况，以及冷藏车内部空载的温度分布情况；

—如果有样品，需要包括样品处理和检验的检查；

—OQ 阶段的变更情况；

—OQ 阶段的偏差情况；

—OQ 的结论和报告撰写。

性能确认阶段：

—核实OQ 报告完成情况；

—核实仪表校验情况，这个阶段核实的仪表主要是QC 实验室的仪表，因为PQ 阶段会产生很多样品，需要用到QC 仪器来检测；

—核实人员培训情况，这个阶段培训任务主要包括：验证文件的培训和样品检验SOP 的培训；

—核实文件起草和批准情况；

—PQ 项目检查核实，主要核实在装载了药品的情况下，冷藏车是否可以在规定时间达到控制温度，温度均匀度情况、湿度均匀度情况，以及开门和关门后，冷藏车的温度波动情况和恢复到规定温度的时间。

—PQ 阶段的样品处理和检验；—PQ 阶段的变更情况；—PQ 阶段的偏差情况；

—PQ 阶段的结论和验证总的结论。

3.2 关于运输路线和运输条件的验证要点

关于运输路线的验证，包括两方面的工作：第一方面工作就是针对运输路线进行验证；第二方面就是验证后的日常监控工作。

运输线路的验证是为了说明在该线路规定的条件下，运输的条件可以满足要求，取决于验证研究的范围，验证内容通常包含但不局限于以下内容：验证范围、工作职责、运输过程的起点和终点（如：出发的省、市、区县、街道和到达的省、市、区县、街道）、运输的产品、运输产品的储存要求，如：温度和湿度要求等、运输的时间、运输方式：海运，路运，航空等，还是多种方式组合运输、所用的设备（如：承运商必须采用封闭的货车，是否有温湿度记录仪，运输箱的类型等）、不同季节的影响、最高温度和最低温度，如果可能，最高温度和最低温度的持续时间、平均动力学温度（MKT）（若适用）、风险分析（如果需要）。

3.2.1 验证方案起草

每个公司关于验证文件都有不同的制度，要做好运输验证工作，首先要起草一份科学、清楚、准确的验证方案。一般而言，验证方案都是使用部门负责起草，质量部门负责审核和批准。在起草验证方案时，配套的验证记录也要同时准备好。一份完整的验证方案，包括如下项目：

（1）验证目的

（2）验证范围

（3）方案要求

（4）设备/设施描述

（5）仪表校验情况

（6）员工培训情况

（7）验证过程（DQ/IQ/OQ/PQ）

（8）验证样品处理

（9）验证数据收集和评估

（10）偏差管理和变更管理

（11）验证结论

（12）再验证要求

3.2.2 人员培训

验证方案起草完毕并且批准之后，应该对参加验证的人员进行培训。同时，培训内容还要包括一些相关的SOP 和记录如何使用；另外，一些安全操作方面的问题，也要在培训中讲明。

3.2.3 仪表校验

在验证方案执行之前，要确保验证中使用的所有仪表和检验仪器，都校验合格并处于校验周期内。

3.2.4 验证过程的实施

（1）模拟线路问题

因为在实际运输线路中收集数据具有较大难度，可以采用模拟线路来完成运输验证。

a 模拟线路要包括各类情况，例如：产品装卸、雨天、烈日天、上坡路、下坡路、过桥、海运环境、空运环境等；

b 模拟时间要跨越最大时间跨度；

c 要详细描述各个路段情况和合格标准，并如实记录；

d 最好每隔不同路段有照片证据；

e 一般需要进行连续3 次测试。

（2）模拟产品问题

可以采用实际产品，也可以采用模拟产品，但是要采用包装承受外力最差的产品。一般而言，液体玻璃产品做模拟产品。

（3）温度监控问题

在运输的每个环节，都进行如实记录温湿度监控数据，包括药品装卸、陆路运输、海运运输和空运运输环节。要如实记录最高温度和最低温度，必要时，记录MKT 温度。如果有偏差，要进行评估以判断是否对药品产生不可接受的不利影响。

（4）特殊天气问题

运输线路的验证需考虑到当地最恶劣的天气条件（如：冬季或夏季；再例如：雨天和烈日天气）。如果不能模拟该气候条件，要在实际的气候条件下进行运输。

（5）临时变更运输路线问题

如果指定的运输路线有较大可变性（如多种方式的运输，临时的贮藏等），质量部和物流管理的相关人员需一起进行风险评估，如果可能的话，在确认或验证报告中阐明是否对每一次运输都进行温度的监控或者进行日常监控。

3.2.5 偏差和变更处理

在验证过程中发生的偏差和变更问题，都应该按照相关的偏差管理规程和变更管理规程进行处理。如果发生的偏差和变更会影响到验证的有效性，应该重新进行再次验证。

3.2.6 验证数据收集和结果评价

验证结束后，应该将验证过程中产生的所有数据进行收集，根据验证方案的要求进行统计分析，并和预先确定的标准进行比较，以判断验证顺利通过。如果验证顺利实施并符合要求，可以确定药品储存设备可以投入使用。

在验证完成后，整个过程中没有发生温度等偏差，那么这条运输线路才被认可。或者发生偏差，但是经过评估，认为偏差处理情况可以满足要求，也可以认可运输线路。

是否需要对以后的每一次产品运输都进行温度的监控，企业可根据自身情况和产品性质等综合因素自行决定。

关于验证过程中发生的变更，验证管理人员，尤其是质量部负责评审验证数据的人员，应该根据变更情况和性质，进行判断，以评价验证中的变更是否可以接受。例如运输路线发生变化 （如：多种方式的运输、临时的贮藏等）。

根据确认/验证结果制定相应的监测和监控规程，并每年需考虑制定日常监控计划。

4 运输设备验证案例介绍

运输设备是在运输环节保证药品质量的关键部分，需要被高度重视。运送对温度敏感药品的设备，例如：冷藏车等，都需要进行空载温度分布和负载温度分布。下面就详细举例介绍如何实施温度分布验证。

在对冷藏设备进行布点之前，先要仔细观察设备内部结构和空间特点。一般布点原则就是几何均匀布点原则。任何设备都需要有传递通道，因此，传递通道处，要增加布点。图1 就是一个冷藏设备布点图。

图1 冷藏设备布点图

根据布点位置，分别给每个取样点的探头给予编号，编号位置要详细描述，便于以后分析数据和判断温度分布均匀性。

根据《药品经营质量管理规范》（2012 年修订）的附录3：温湿度自动监测的要求：第四条 系统温湿度测量设备的最大允许误差应当符合以下要求：

（1）测量范围在0 ～40℃之间，温度的最大允许误差为±0.5℃；

（2）测量范围在－25 ～0℃之间，温度的最大允许误差为±1.0℃；

（3）相对湿度的最大允许误差为±5%RH。

为了满足上述要求，不管是设备自带的温湿度监控仪表，还是验证用温度探头，都必须满足这个精度要求。

5 结束语

综上所述，在符合现代制药质量体系的架构中，运输环节的药品质量管理必须得到重视。运输验证包括运输设备的验证和运输路线的验证，都对药品质量有关键影响，都需要足够重视。

[1] 中华人民共和国卫生部.药品生产质量管理规范.（2010 年修订版）[S].

[2] 药品经营质量管理规范.（2012 年修订版）[S].

[3] EU GDP 2013[S].

[4] EU GMP annex 15 2014[S].