血塞通注射液治疗急性脑梗塞的疗效与安全性系统评价

2014-08-10张翼付万发路琴张汾燕

药品评价 2014年16期

张翼，付万发，路琴，张汾燕

北京老年医院消化科，北京 100095

脑血管疾病(cerebrovascular disease，CVD)是目前国内外严重危害人类健康的三大主要疾病之一，其致残率、病死率均高。脑血管疾病是各种血管源性脑病引起的脑功能障碍，主要发病于老年人。脑梗塞(cerebral infarction)是脑血管疾病最常见的类型之一。目前对脑梗塞的治疗主要以溶栓、脱水、降压、降低血液黏度与血小板聚集程度、改善血液高凝状态、改善脑循环、保护脑细胞为主。

血塞通注射液以三七中的有效成份三七总皂甙为原料精制而成，在国家中药保护品种中被列为全国中医医院急诊必备中成药，具有活血、散瘀、消炎、镇痛的功效。血塞通注射液对预防及治疗动脉粥样硬化、冠心病及缺血性脑卒中等心脑血管疾病有重要价值。药理研究表明，三七总皂甙能抑制血小板聚集，使血粘度降低，有抑制血小板功能及促进纤溶作用，并能提高机体对缺氧的耐受力。三七总皂甙对家兔急性脑缺血有一定的保护作用，能缩小梗塞范围，减轻缺血后脑水肿，提高对缺氧的耐受力。三七总皂甙还能直接作用于血管平滑肌使血管扩张，改善脑供血。

表1 RCT质量评分的Jadad评分Tab1 Jadad scale index of the quality of RCTs

对于血塞通注射液的应用已有大量的观察性研究和临床随机对照试验发表。许多临床试验研究显示血塞通注射液对脑梗塞治疗有效，但由于疗效标准不一，样本含量过少，从而使临床疗效难以评定，不具有足够说服力。本文应用循证医学的方法，对随机临床试验进行系统评价，为临床应用血塞通注射液提供合理循证依据。

1 材料和方法

1.1 纳入标准研究设计：纳入随机对照试验，排除类随机对照试验、有对照的前后比较研究、自身对照的前后比较研究、中断时间序列研究、病例对照研究和横断面研究。

研究对象的类型：研究对象须符合脑梗塞诊断标准(临床诊断符合1995年中华医学会第四届全国脑血管病学术会议修订的《各类脑血管疾病诊断要点》)。

干预类型：试验组和对照组可同时使用常规、对症、支持治疗。对照组可为空白对照、安慰剂对照或其它药物。

研究结局：疗效标准根据全国第四届脑血管病学术会议通过的《脑卒中患者临床神经功能缺损程度评分标准》，及《临床疗效评定标准》[1]评定疗效。安全性指标：治疗及随访期间发生的不良反应数量及类型，实验室检查指标的治疗前后临床意义的变化。

1.2 排除标准 ①血塞通注射液治疗脑梗塞的非随机对照试验；②试验组使用除血塞通注射液外的其它改善脑部血液循环的药物；③研究对象无明确的诊断标准。

1.3 检索策略计算机检索：英文检索MEDLINE(1966～2013)、EM base(1989～2013)、Coch rane图书馆、The Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)。中文检索中国生物医学文献数据库(1978～2013)、中文期刊全文数据库(1994～2013)等。

手工及其他检索：将计算机检索到的文章题目、作者、出版年限等资料制表，剔出重复文献。对有参考文献出处的，手工检索出可能获取全文的杂志。手工检索《中华神经科》《临床精神病学》《卒中与神经疾病》等。用Google等搜索引擎在互联网上查找相关的参考文献；追查已纳入研究的参考文献，发电子邮件追踪文章的数据、全文等。

2)针对原两锚两注支护方式在巷道支护过程中出现的问题和弊端，采用强力锚注支护技术予以改进和完善，提出了以直径25mm全螺纹高强中空注浆锚杆和直径29 mm螺纹肋中空注浆锚索为核心的全断面锚注一体化支护方案。

1.4 资料提取和质量评价研究的入选、质量评价与数据提取：首先通过阅读文献题目和摘要来识别随机对照试验，在此基础上进一步阅读文献摘要(必要时阅读全文)，并根据研究的纳入与排除标准，纳入合格的研究。使用自行设计的数据收集表格进行数据的收集、提取。以上步骤均由2名综述者独立完成，并通过讨论来解决不一致的问题。如2名综述者在某些不一致上通过讨论仍然无法达成共识，则通过参照第3名综述者的意见来解决。

文献质量评价：按照RCT质量评分的Jadad评分[2]对随机对照试验的质量进行分析评价，见表1。

1.5 统计方法本系统评价纳入研究的测量指标，将使用Stata10.0软件进行异质性分析和M eta分析。进行异质性检验：了解各研究结果合并的合理性。无显著异质性采用固定效应模型，有显著异质性的采用随机效应模型或不合并结果；对各研究结果的统计量进行合并，计算其可信区间，判断有无统计学意义的差异。结果用图示单个研究的结果和合并后的结果。

表2 文献Jadad评分情况列表Tab2 Quality of the RCTs according to Jadad scale index

2 结果

2.1 纳入研究的描述与质量共检索出可能有关的文献352篇(英文文献1篇)，通过阅读文献的标题、摘要及阅读全文共收集到随机对照试验139篇。在排除了不符合试验设计标准和不符合纳入标准、符合排除标准的文献和重复文献后，最终纳入文献21篇[3-23]。

所纳入的文献均为国内文献，时间从1999年至2013年，均采用平行设计。合并的患者数据共有2295例。试验组均采用血塞通注射液，对照组有丹参注射液17篇，川芎嗪注射液、低分子右旋糖酐各1篇，脉络宁2篇。按照RCT质量评分的Jadad评分对随机对照试验的质量进行分析评分，均属于低质量文献。见表2。

2.2 疗效性分析

所有纳入研究的结局根据神经功能缺损分值减少(功能改善)和总的生活能力状态(病残程度)评定疗效，分为基本痊愈、显著进步、进步、无效、恶化和死亡。疗效划分2个等级便于合并统计量，前3个等级归为有效，后3个等级归为无效。

亚组分析，根据对照组处理因素分类，提取17个研究对照组为丹参注射液的数据，进行RR的合并。异质性检验P= 0.284，各研究间还不能认为资料异质，采用固定效应模型。经检验z=8.47，P<0.001。说明试验组与对照组疗效差异有统计学意义。结果RR＝1.20， 95%可信限为(1.15，1.26)，提示血塞通注射液的治疗效果要优于丹参。

2.2.2 绘制漏斗图以诸研究RR对数值为纵坐标，RR对数值的标准误为横坐标，形成散点图。漏斗图是目前较常用的用以识别发表性偏倚的方法之一，对判断发表性偏倚的效率进行评价。漏斗图提示，上下明显不对称分布。经Egger检验发现存在发表偏移(t=3.31 P=0.004)。见图2。亚组分析17个对照组为丹参注射液的研究也存在发表偏移(t=2.59 P=0.021)。

2.2.3 敏感性分析选用不同模型对合并后的RR值进行比较。合并所有21个研究，采用固定效应模型RR＝1.20(1.16，1.25)与之前采用随机效应模型结果RR=1.19(1.13，1.24)相似。亚组分析如果采用随机效应模型结果RR＝1.18(1.13，1.24)与前述固定效应模型RR＝1.20(1.15，1.26)也相似。

图1 森林图Fig1 the forest plot

图2 漏斗图Fig2 the funnel plot

将权重较大的文献剔除后进行效应量的合并，并选用随机效应模型结果RR＝1.20(1.13，1.25)。提示剔除前的合并结果较为稳定。

2.3 安全性分析在纳入分析文献中有12篇有不良事件记录。血塞通注射液组1099例患者中发生率为1.1%，对照组1018例患者发生率为0.69%。治疗期间，血塞通注射液组报道皮肤损害5例(VS对照组1例)；神经系统损害5例(VS对照组3例)；循环系统损害1例。另外对照组有3例消化系统损害；有1例试验组患者静滴五分钟时出现“寒战，大汗淋漓”，停用试验药，静推地塞米松5m g后缓解。其余不良事件大多无需特殊处理后可以缓解。

3 讨论

血塞通注射液对预防及治疗动脉粥样硬化、冠心病及缺血性脑中风等心脑血管疾病有重要价值。药理研究表明，三七总皂甙能抑制血小板聚集，使血粘度降低，有抑制血小板功能及促进纤溶作用，并能提高机体对缺氧的耐受力。三七总皂甙对家兔急性脑缺血有一定的保护作用，能缩小梗塞范围，减轻缺血后脑水肿，提高对缺氧的耐受力。三七总皂甙还能直接作用于血管平滑肌使血管扩张，改善脑供血。本研究收集了目前血塞通注射液治疗急性脑梗塞的研究结果，较为全面的综合了临床疗效。分析结果表明，血塞通注射液对急性脑梗塞临床疗效的改善，相比对照组有较好的效果。

既往研究表明，在血塞通注射液不良反应中，过敏皮肤症状是其主要方面。有报道称过敏占到所有不良反应的70%以上[24]。本研究共有12篇文献有不良事件(反应)，血塞通注射液组不良事件(反应)发生率为1.1%，对照组为0.69%，不排除有不良事件没有报道的可能。临床应重视血塞通引起的不良反应，提倡在合理使用血塞通的同时，加强用药监测，避免不良反应的发生。

本系统评价存在局限性。文献检索时，未能收集到所有当前的临床试验结果。电子数据库文献在收录时间上有一定的延迟，可能会有部分重要的数据在发表的RCT试验上无法获得。文献研究质量方面，大多数文献Jadad评分为1分，质量较低。由于文献中没有对涉及随机化、盲法隐藏和失访、脱落等研究质量的详细描述，从而无法判断试验是否正确的进行，同时也无法明确得出各种终点指标是否反映试验本身真实目的。所纳入研究没有一份提及失访和脱落情况，更无法获知患者的治疗依从性。而这些因素是反映研究执行情况的重要方面。

血塞通注射液在临床上已有多年的应用历史，是治疗急性脑梗塞的经典用药，目前还缺乏循证医学证据。本研究采用系统评价的方法，全面定量地综合了国内现有的研究结果，结果显示，血塞通注射液治疗急性脑梗塞是有效的。本研究采纳的研究虽然采用了随机对照的设计方案，但其中采用双盲法评定疗效的不多，总体研究质量不高，一定程度上影响了研究结果的论证强度。更准确的结论有待设计更严格、更科学的研究来推论，有待更多临床的实际应用来证实。

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