抗肿瘤药物配制后稳定性探讨

杜洪全，方英立

山东大学齐鲁医院药剂科，山东 济南 250012

恶性肿瘤发病率逐年增高[1,2]，其治疗手段主要包括手术治疗、药物治疗、放射治疗等，其中大部分患者在疾病治疗过程中需要静脉应用抗肿瘤药物，因此抗肿瘤药物的合理、安全应用倍受重视。注射用抗肿瘤药物的使用遵循现用现配的原则，以避免效价降低和不良反应增加。但有时因多种原因导致医嘱临时变更，已配制的药物不能按时应用。为避免药物的浪费，保障患者的用药安全、有效，减轻患者经济负担，临床工作中亟待明确此类输液安全放置的条件及时间。

1 常用抗肿瘤药物

1.1 烷化剂 环磷酰胺因抗瘤谱广，临床广泛用于恶性淋巴瘤、白血病、乳腺癌等疾病的治疗。《新编药物学》指出环磷酰胺水溶液不稳定，应在溶解后短期内使用[3]。而注射用环磷酰胺与0.9%氯化钠注射液配伍，室温(25℃)、正常光照下，0～6 h内配伍液外观颜色无明显变化；以配制0h为100%，6.0h含量为99.26%[4]。因此环磷酰胺在0.9%氯化钠注射液中6小时内稳定，可以安全应用。

在25℃及30℃条件下，注射用异环磷酰胺与0.9%氯化钠注射液、5%或10%葡萄糖注射液配伍，24小时内溶液外观澄明无色变，pH值、含量无明显变化(均>97%)，可以配伍使用[5]。氮芥注射液稀释后不稳定，应于10分钟内注射，不可作静脉滴注及长时间放置。卡莫司汀注射液对热不稳定，超过32℃即分解，100m g/m2溶入5%葡萄糖或0.9%氯化钠注射液150m L中应快速滴注。

1.2 铂类药物 目前临床常用的铂类药物有顺铂、卡铂、奥沙利铂、洛铂及奈达铂，均对光不稳定，存放及应用过程中需避光。顺铂、奈达铂在0.9%氯化钠溶液中稳定，而卡铂和奥沙利铂在5%葡萄糖液中稳定。氯化钠可促使洛铂降解，二者间存在配伍禁忌。奈达铂不宜用pH5以下的酸性输液(如氨基酸、5%葡萄糖或葡萄糖氯化钠输液等)配制。

注射用奥沙利铂分别加入到5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、5%果糖注射液、10%果糖注射液、木糖醇注射液中，以0 h的含量为100%，与5%及10%葡萄糖注射液及果糖注射液配伍后，在8 小时内含量均大于95.0%；与木糖醇输液配伍后，2 h含量即小于95%[6]。因此奥沙利铂可以用5%或10%葡萄糖及果糖注射液配制，且其输液尽可能在避光条件下8小时内应用。

注射用卡铂先用5%葡萄糖注射液制成浓度为10m g/m L溶液，再加入5%葡萄糖注射液250～500m L后使用，配制好的药液在避光条件下8小时内稳定。每50m g洛铂用注射用水5m L溶解，在2～8℃条件下4小时内使用。

1.3 蒽环类药物 表柔比星与0.9%氯化钠注射液配伍，在室温避光以及不避光条件下，24小时内含量均在90%以上，但随着时间延长百分含量发生明显下降；而在冰箱2～8℃放置40 d后含量在93.76%以上[7]。因此，用0.9%氯化钠注射液配制的表柔比星输液若需延缓应用，可放在2～8℃冰箱中24小时内使用。

室温下，光照或避光条件下，10小时内吡柔比星的灭菌注射用水溶液或5%葡萄糖注射液外观均无变化，但含量变化较大。以0h含量为100%，吡柔比星以注射用水为溶媒，在1.0、2.0、4.0h药物含量，光照组分别为97.59%、93.46%、92.78%，避光组分别为97.39%、96.65%、95.90%；以5%葡萄糖液为溶媒，在1.0、2.0、4.0、8.0h药物含量，光照组分别为98.90%、97.00%、96.81%、95.53%，避光组分别为98.17%、98.13%、98.10%、96.84%[8]。因此临床使用吡柔比星宜采用5%葡萄糖注射液为溶媒，配制后应避光，且应在8小时内尽快使用。

多柔比星配制好的溶液于室温下可保持稳定48h，但通常建议配制液在2～8℃避光保存，并于24小时内使用，多余的药液应弃去不用。多柔吡星脂质体在给药前用灭菌注射器吸取所需量用250m L 5%葡萄糖注射液稀释，不可用其他注射液及含任何抑菌剂的液体稀释，否则可能产生沉淀。

1.4 紫杉类药物 以聚氯乙烯(PVC)为主要材料的输液袋(或瓶)及一次性输液器中常加入塑化剂(多为二乙基己基邻苯二甲酸酯，DEHP)。这种邻苯二甲酸酯在水中不溶，但当药物中含有增溶剂如聚氧乙烯蓖麻油、乙醇或吐温类表面活性剂时，DEHP就会少量溶解。K im SC等[9]的研究表明，紫杉醇注射液在PVC输液袋中放置3h和24h,累积溶出的DEHP分别在25m g和70m g以上。因此紫杉醇、多西他赛等含有聚氧乙烯蓖麻油或乙醇或吐温类表面活性剂的注射液在配制时，应避免使用PVC材料的一次性输液器具，可使用玻璃、超低密度聚乙烯或聚烯烃复合膜/聚烯烃多层共挤膜材料制成的输液器，并通过0.22μm的过滤器，以减少变态反应的发生[10]。

多西他赛说明书推荐用0.9%氯化钠或5%葡萄糖注射液配伍使用。研究表明，随着温度的升高和时间的延长，多西他赛输液的稳定性有不同程度降低。20℃条件下，多西他赛与5%葡萄糖注射液配伍，以0h含量为100%，1.0、1.5h含量分别为95.41%、91.23%；同样条件，多西他赛与0.9%氯化钠注射液配伍，在软袋中，1.0、1.5、2.0h含量分别为96.43%、95.22%、94.46%；在玻璃瓶中，1.0、1.5、2.0h含量分别为97.86%、94.56%、91.32%[11]。此结果提示，多西他赛与输液配伍，其稳定性与包装材料有关；最好选用0.9%氯化钠注射液，配好后应尽快在2.0小时内使用；如与5%葡萄糖注射液配伍，应在1.0小时内使用。如需暂时放置，尽量放在冰箱低温保存。

1.5 抗代谢类药物 研究表明，氟尿嘧啶与临床常用输液(包括5%或10%葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、复方氯化钠注射液、0.9%氯化钠注射液、乳酸钠林格液、木糖醇注射液)配伍后在240小时内稳定[12]。注射用培美曲塞不含抗菌防腐剂，从微生物的角度，配制后应立即使用，不用部分丢弃；如果没有一次用完，配好的本品溶液可置于冰箱冷藏(2～8℃)或室温保存，无需避光，其物理、化学特性在24小时内保存稳定。

吉西他滨每0.2g至少加入0.9%氯化钠注射液5m L，振摇使其溶解，给药时再用0.9%氯化钠注射液作进一步稀释。配制好的吉西他滨输液应贮存在室温下(15-30℃)24小时内使用，不得冷藏。因其配制液低温冷藏易析出结晶且恢复室温后不易再溶解[13]。阿糖胞苷注射剂应稀释至0.5m g/m L，配制好的注射液可在4℃冰箱中保存7d，室温下仅能保存24h。

1.6 其他 长春新碱对光敏感，因此应临用前加适量0.9%氯化钠注射液溶解后静脉注射或静脉冲入，并注意避免日光直接照射。长春地辛配制后的药液应于6小时内使用。

依托泊苷应使用0.9%氯化钠注射液稀释，且稀释后浓度不超过0.25mg/m L(溶液浓度越低，稳定性越大)；不可用5%葡萄糖注射液为溶媒(可形成微细沉淀)。依托泊苷的磷酸盐溶解后，20～25℃或2～8℃条件下均可保存24h。

门冬酰胺酶(L-ASP)与含盐溶液混合可发生盐析，5%葡萄糖注射液为 L-ASP 的最佳溶媒。其稀释液应在8小时内使用，以免丧失活力。注射用波替单抗(万珂)须用3.5m L0.9%氯化钠注射液完全溶解后在3～5秒内通过导管静脉注射，随后用0.9%氯化钠液冲洗。尼妥珠单抗稀释于0.9%氯化钠注射液后，在2～8℃可保存12h，在室温下保存8h稳定。

2 讨论

静脉途径应用药物过程中，其含量的变化，不仅可导致疗效的降低，而且由于分解或氧化产物的增加，会造成不良反应发生率升高，甚至导致严重不良事件。多项研究证实，药物的稳定性不仅与其结构密切相关，而且与药物配制时所用的溶媒、包装材料、放置时间、温度、光照等有关，同时抗肿瘤药物配制液的存放条件并非低温均好于常温。

为了避免已配制的药物长期放置对其稳定性的影响，在尽量避免或减少医嘱变更的同时，配制人员还应重视医嘱中抗肿瘤药物应用的顺序及滴注时间。如R-CHOP为CD20阳性非霍奇金淋巴瘤标准一线治疗方案，其治疗药物包括：利妥昔单抗(375m g/m2，d1)、环磷酰胺(750m g/m2，d1)、多柔比星(50m g/m2，d1)或表柔比星(75m g/m2，d1)、长春新碱(1.4m g/m2，d1)、泼尼松(100m g/d，d1-5)，其中前5种为静脉用药。为了充分发挥靶向药物作用效果，说明书中明确提出利妥昔单抗应在化疗药物之前应用，且首次应用起始滴注速度50m g/h；60m in后，可每30m in增加50m g/h，直至最大速度400mg/h。以成年人(身高160cm，体质量60kg计)为例，利妥昔单抗应用剂量为600m g，其首次静脉滴注时间在3.5h以上。为了避免药物长时间放置所造成的疗效降低及不良反应增加，环磷酰胺、表柔比星、长春新碱应至少在患者开始应用利妥昔单抗后3.0h配制，其中长春新碱应注意避光。

为了充分发挥药物疗效、避免不良反应，药学人员在掌握药物的作用特点、注意事项等药学知识的同时，也应该掌握药物治疗学知识，在审核及执行医嘱的过程中，不仅重视药物选择的合理性及相互作用，而且需要统筹安排，合理制定药物配制及应用时间，确保患者用药的合理、安全、有效。

[1] 陈万青, 郑荣寿, 曾红梅, 等. 1989--2008年中国恶性肿瘤发病趋势分析[J].中华肿瘤杂志, 2012,34(7): 517-524.

[2] Feday J, Shin HR, Bray F, et al. Estimates of worldw ide burden of cancer in 2008: GLOBOCAN 2008[J]. Int J Cancer, 2010, 127(12): 2893-2917.

[3] 陈新谦, 金有豫, 汤光. 新编药物学[M]. 第17版, 北京: 人民卫生出版社, 2011, 723.

[4] 汤智慧, 梁潇, 白林. 环磷酰胺注射剂在静脉输液中稳定性观察[J].中国基层医药, 2012, 19(9): 1365-1366.

[5] 王培民, 杨继红, 潘秀芳. 注射用异环磷酰胺与5种输液配伍的稳定性考察[J].中国医院药学杂志, 1999, 19(2):

[6] 孙坚彤, 沈云玉, 任鹏, 等. 注射用奥沙利铂与不同输液配伍的稳定性[J].抗感染药学, 2005, 2(2):87-88.

[7] 李晓光, 翟所迪, 李珍, 等. 3种注射用盐酸表柔比星溶液的稳定性考察[J]. 中国药学杂志, 2013, 48(8): 615-620.

[8] 杨蕾, 黄红兵, 陈倩超, 等. 盐酸吡柔比星在不同注射液中的稳定性考察[J]. 今日药学, 2009, 19(6): 33-35.

[9] Kim SC, Yoon HJ, Lee JW, et al. Investigation of the release behavior o f DEHP from infusion sets by pac litaxel-loaded polymeric m icelles[J]. Int J Pharm, 2005, 293(1-2): 303-310.

[10] M aas B, Huber C, K ramer I. Plasticizer extraction of Taxol- infusion solotion from various infusion devices[M].The Netherlands Pharmacy world & science,1996,78-82.

[11] 张晓庆, 刘明忠, 张利斌. 注射用多西他赛与不同溶媒配伍稳定性的研究[J]. 药学服务与研究, 2007, 7(2): 150-151.

[12] 林能明, 方罗, 吴烨芳.氟尿嘧啶与8种常用输液配伍的稳定性考察[J].医药导报, 2005, 24(4):343- 345.

[13] Xu Q, Zhang Y, Trissel LA. Physical and chem ical stability of gem citabine hydrochloride solutions[J]. J Am Pharm Assoc (Wash), 1999, 39(4):509- 513.