国家医保药物目录遴选的临床证据支持：以甲类抗高血压药物为例

郭祖德 刘文彬 陈英耀

复旦大学公共卫生学院 卫生部卫生技术评估重点实验室 上海 200032

国家医保药物目录遴选的临床证据支持：以甲类抗高血压药物为例

郭祖德*刘文彬 陈英耀

复旦大学公共卫生学院 卫生部卫生技术评估重点实验室 上海 200032

目的：以甲类抗高血压药物为例，了解我国在国家医保药物目录遴选方面的临床证据支持现状，为建立完善的动态药物目录提供依据。方法：以美国和英国的高血压指南、WHO的基本药物目录以及我国在药物开展方面的系统评价或者Meta分析作为我国医保药物遴选的临床证据支持依据。结果：在2009版的国家医保药物目录中，总共有17种甲类抗高血压药物，其中11种甲类抗高血压药物有充分的临床证据支持依据，其它6种缺乏相应的证据支持。结论：部分国家医保药物目录中的甲类抗高血压药物的遴选尚缺乏相应的临床证据支持，应对那些证据力度不高、缺乏证据级别的药物进行相应的评价和更新，从而建立和完善适合我国用药国情、具有较高证据支持的动态医保药物目录机制。

国家医保药物目录； 甲类抗高血压药物； 临床证据

目前，世界范围内的高血压患者人数已超过10亿，每年约有超过900万人死于高血压相关疾病。[1]伴随着我国快速的工业化、城镇化和老龄化进程，高血压患病率从1959年的5.9%快速上升到2002年的18.8%，据此估计我国现有高血压患者已超过2亿，约占全球高血压患者总数的1/5。[2]高血压已成为危害我国和世界健康的十大危险因素之一。

高血压作为心脑血管疾病的最主要危险因素，极易引发脑卒中、心肌梗死、心力衰竭等常见并发症，不仅致残和致死率较高，而且需要消耗大量的医疗和社会资源，给患者家庭和社会带来了沉重负担。[3]相关研究表明，高血压可以预防和控制，通过药物治疗或者生活方式的改变可以降低血压，预防或延缓并发症。[4]

目前我国的高血压患者主要是以原发性高血压为主[5]，在临床上需要通过药物进行长期治疗。《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》(简称《药品目录》)一方面可以减轻参保人员的经济费用负担，另一方面也可以对医务人员的用药习惯进行制约和引导。药品目录从2000年的第一版到2009年的第三版，虽然历经多次修改，但如何为患者提供安全、有效、经济的药品目录，依然是决策者所需要面临的问题。本文主要是以甲类抗高血压药物为例，来了解国家医保目录中药物遴选的临床证据支持情况，为国家医保目录的更新提供相关参考和决策依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

资料的收集主要是借助于复旦大学图书馆数据库、网络搜索引擎工具以及相关官网来获取相关信息。以检索词“Hypertension”、“raised blood pressure”、“high blood pressure”以及“guideline”检索国外相关指南。具体药物相关的中文系统评价或者Meta分析的文献检索，主要是利用中国生物医学文献数据库(CBM)、中国期刊全文数据库(CNKI)、中文科技期刊数据库(VIP)和万方数据库获得相关的文献资料。

1.2 研究方法

结合相关的文献研究资料，综合考虑指南制定的质量、权威性、适用性等方面[6]，本次研究主要选取了美国、英国组织制定的最新国家级高血压临床指南[7-8]，并结合WHO最新的基本药物目录(EML)作为本次药物遴选的依据[9]。

美国、英国、加拿大指南都是基于最新的证据研究、以循证为依据制定各自的指南。[10]其中，英国的NICE指南(2011年)采用了GRADE标准进行更新，证据基础较好，主要是以大样本随机对照试验(RCT)为主。美国的指南(JNC 8)发布时间最新，与10年前的JNC7相比，证据级别更高，主要是以RCT为制定基础，所有的证据级别和推荐等级主要是依据它们对人体健康的影响程度进行评分。加拿大指南中对于高血压药物的推荐只有种类没有具体药物名称，因此对于本研究的药物遴选意义不大。WHO的EML每两年进行一次更新，最新的EML是2013版，其药物的遴选不仅安全、有效和经济，而且对于各个国家和地区的适用性方面更强。

将上述指南及目录所推荐药物与我国医保目录进行比较[11]，若3个指南中有2个及以上推荐某药物，则可以认为该药物进入国家医保目录有遴选证据依据。在本研究中，将指南以及EML推荐2次作为证据支持的分水岭，主要是基于药物遴选的安全、有效等共性的方面。仅仅推荐1次，各个国家或者地区趋于共性方面的可能性太少，作为我国或其它国家参考依据的证据性强度不够。而2次及以上则可以在一定程度上弥补这方面的不足。若3个指南中只有1个或者没有指南推荐某药物，而该药物存在国家医保药物目录中，则检索近10年来的Meta分析、系统评价或者系统综述方面的中文文献，并采用OQAQ(Oxman-Guyatt Overview Quality Assessment Questionnaire)量表对已检索出的Meta分析、系统评价的真实性进行评价[12]，以决定是否采纳该Meta分析或者系统评价作为该药物在我国的临床证据支持依据。

2 结果

2.1 甲类抗高血压遴选的临床证据支持情况

2.1.1 甲类抗高血压药物分布情况

我国2009版的甲类抗高血压的医保药物目录共包含6大种类，17种药物。17种甲类抗高血压药物在各大类的具体分布情况见表1，其中血管紧张素Ⅱ受体拮抗药只有乙类，没有甲类抗高血压药物。

表1 2009版医保目录中甲类抗高血压药物分布

2.1.2 甲类抗高血压药物推荐情况

17种甲类抗高血压药物在美国、英国指南以及WHO的EML中的推荐情况见表2。17种甲类药物有8种获得了2次及以上的推荐频次，占甲类抗高血压药物的47.06%；只推荐1次的甲类抗高血压药物有5种，占29.41%；而没有被三者推荐的药物有4种，占23.53%。

表2 甲类抗高血压药物在美国、英国以及WHO推荐情况

2.1.3 推荐频次小于2次药物的中文文献证据支持情况

检索近10年来上述推荐次数小于2的9种甲类抗高血压药物的Meta分析、系统综述以及系统评价方面的中文文献，共检索出3种甲类抗高血压药物的最新系统评价文献。利用OQAQ量表的9个条目以及与之对应的评分级别标准[13]，分别对检出的3篇系统评价的真实性进行评价，总分7分，小于或等于3分的系统评价存在大的缺陷不予采纳。结果显示，硝普钠、复方利血平以及复方利血平氨苯蝶啶3篇系统评价的条目满足率达到了66.7%[14-16]，基本都在5分之上。因此，可以认为3篇系统评价具有较高的真实性。

关于硝普钠的系统评价，文献检索了上述四大中文数据库以及其它外文数据库从建库至2009年12月已发表的文献。该评价共纳入13项研究，患者合计1 125例。文献得到的结论是硝普钠治疗高血压急症疗效确切，不良反应可接受，适合作为治疗高血压急症的基本药物。

关于复方利血平的系统评价，文献检索了CBM、CNKI、VIP三大中文以及其它外文数据库，具体检索时间没有提及。共纳入11个随机对照试验，其中4篇为中等质量，7篇均为低质量。该系统评价的研究结论是根据目前研究证据，复方利血平片降压有效但不及其它常规降压药，但2组降压药均安全、有效。由于观察例数和时间有限，上述结论仍需更多设计严谨、大样本的随机对照试验进行证实和补充。

2.2 药物目录遴选的证据支持情况

根据英国、美国的高血压指南以及WHO的基本药物目录的共同推荐情况，以及检索四大中文数据库的文献系统评价或者Meta分析结果，并结合本次研究确定的研究标准，基本上可以认为国家医保药物目录中的维拉帕米、硝苯地平、阿替洛尔、美托洛尔、普萘洛尔、卡托普利、依那普利、吲达帕胺、硝普钠、复方利血平和复方利血平氨苯蝶啶共11种甲类抗血压药物遴选是有临床证据支持的，占国家医保药物目录中甲类抗血压药物的64.71%。其它的6种甲类抗高血压药物：尼群地平、酚妥拉明、特拉唑嗪、哌唑嗪、利血平以及硫酸镁，则缺乏相应的临床证据支持依据。

3 讨论

国家医保药物目录是以临床必需、安全有效、价格合理、使用方便、市场能够保证供应、医疗保险能支付得起等作为药品的确立原则。有研究显示，我国的医保目录与基本药物目录的差异较小，基本上是由相近的专家群体、按照相似的原则进行遴选和更新。[17]与2009版的医保目录相比，本研究中缺乏证据支持的尼群地平、酚妥拉明、硫酸镁均在2009版的基本药物目录中，2012版基本药物目录中将尼群地平、酚妥拉明、硫酸镁以及哌唑嗪收录其中。这可以从侧面反映临床疗效证据支持并不是基本药物目录及医保药物目录遴选的唯一依据。以尼群地平为例，尽管从临床疗效的证据角度来看，同为钙拮抗剂的维拉帕米的证据支持优于尼群地平，但根据国家发改委的国家基本药物零售指导价及药物用量说明，通过粗略的计算可以发现，尼群地平平均每天的费用在0.08～0.32元之间，而维拉帕米平均每天的费用在0.50～1.00元之间。从经济学的角度而言，尼群地平的费用水平要低于维拉帕米。这可能就是维拉帕米和尼群地平能够同时进入国家医保药物目录的原因。

在WHO 2013版的EML、美国的JNC8以及英国的NICE中，均收录了安全性和疗效更好的氨氯地平，而非尼群地平。我国的国家医保目录仅仅将氨氯地平作为抗高血压的乙类药物。国内的研究也证明了氨氯地平的降压疗效优于尼群地平。[18-19]关于酚妥拉明降压效果的研究显示，目前国内还比较缺乏这方面的高质量证据研究。[20]这在一定程度上反映了我国目前在药品目录遴选当中仍存在的一些问题：主要是基于专家的临床经验进行判断和评价，缺乏量化的、明确的、科学的指标体系；可操作性不强，导致药物遴选方法的科学性和客观性也相对较差。对于这些问题，主要与目前我国在药物目录遴选中的不公开、不透明有关，公众的意见和呼声难以进入决策者的视野范围。因此，在药物遴选方面，可以学习和借鉴WHO在EML中遴选和变更的经验和方法，使得我国国家医保目录在合理性和科学性方面具有更强的证据支持。

对已检索出的3篇中文系统评价文献，通过OQAQ量表评分显示其质量基本上良好，但仍存在一些不足。如在复方利血平的系统评价文献中，其文献类型纳入方面存在错误。在复方利血平氨苯蝶啶的系统评价文献中，没有文献的排除标准。这些Meta分析、系统评价的质量直接关系到本次药物目录遴选的临床证据支持力度，所以在研究中如何进行取舍应谨慎。而已作为证据支持的系统评价文献，由于纳入的资料和文献的研究质量不高，缺乏严谨的、大样本随机临床试验的问题也是客观存在的，也在一定程度上制约了Meta分析和系统综述研究结论的科学性和客观性，实际上不利于我国医保药物目录遴选证据支持工作的开展。如何完善和改进这方面的研究工作，共同提高研究质量，更好的服务于决策者和广大人民群众，则需要更进一步的探索和研究。

4 本研究的局限性

本研究在指南的选取方面，只选择了美国和英国两个发达国家，国家指南选取的数量较少，两个国家的指南制定质量较高，与我国的基本用药情况还是存在一定的差异，能否完全用于评价我国国家医保目录的证据支持情况，还有待进一步的研究和探索。在文献检索方面，虽然本研究充分考虑了不同国家之间基本用药和药物作用可能存在的差异，同时也检索中文文献以补充国内研究的证据支持，但仍无法避免文献发表偏倚[21-22]，这可能导致研究的最后结果和结论与实际情况之间可能存在一些差距。同时，在本研究中，国家医保药物目录的遴选只考虑了临床疗效方面的证据，对于经济学方面的评价采纳较少，这一方面是考虑到药物的生产厂家、价格、剂量等影响因素，使得经济学评价的可比性相对较差；另一方面则是考虑药物只有在本身是安全、有效的前提下才能谈经济性，如果安全性、有效性未获支持，本身就不应纳入目录。

5 结论

从临床疗效的证据角度而言，本研究结果显示我国国家医保药物目录中的17种甲类抗高血压药物，有11种甲类抗高血压药物的遴选具有相应的证据支持。下一步应对国家医保目录中的那些证据力度不高、缺乏证据级别的药物进行相应的评价和遴选，在充分考虑临床疗效的安全、有效的同时，还可以结合药物价格及医保承受能力等多方面的因素，对遴选过程加以完善，从而建立适应我国用药需求，同时又具有较高证据级别的动态医保药物目录机制。

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(编辑 赵晓娟)

Supportingclinicalevidencefornationalmedicalinsurancedruglistselection:AcaseofantihypertensivedrugsofclassA

GUOZu-de,LIUWen-bin,CHENYing-yao

SchoolofPublicHealth,FudanUniversity,KeyLabofHealthTechnologyAssessment,MinistryofHealth,Shanghai200032,China

Objectives: To understand the current state of supporting clinical evidence for the drugs on the national medical insurance drugs list.Methods: With the example of antihypertensive drugs of class A, evidence-based recommendations of the US, UK, and WHO were adopted and the meta-analysis or systematic reviews published in Chinese journals were referred to.Results: 11 antihypertensive drugs of class A were included in the national medical insurance drugs list with supporting clinical evidence.The other 6 antihypertensive drugs of class A lacked sufficient supporting clinical evidence.Conclusions: several antihypertensive drugs of class A are included in the national medical insurance drugs list without supporting clinical evidence.More research is needed to establish a dynamical medical insurance list system that is evidence-based.

National medical insurance drugs list; Antihypertensive drugs of class A; Clinical evidence

中华医学基金会(CMB)资助课题 (11-067)

郭祖德，男(1989年—)，硕士研究生，主要研究方向为卫生技术评估。E-mail:guode0912@163.com

陈英耀。E-mail：yychen@shmu.edu.cn

R197

A

10.3969/j.issn.1674-2982.2014.08.006

2014-07-31

2014-08-04