国产氯吡格雷治疗冠心病疗效及安全性的Meta分析

唐东梁，夏豪

国产氯吡格雷治疗冠心病疗效及安全性的Meta分析

唐东梁，夏豪

目的系统评价国产氯吡格雷(泰嘉)在冠心病治疗过程中的疗效及安全性。方法计算机检索中国生物医学文献数据库(CBMdisc)、中国期刊全文数据库(CJFD)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库，检索日期为2000年1月—2014年1月，同时阅读各纳入研究的参考文献，纳入国产氯吡格雷(泰嘉)和进口氯吡格雷(波立维)治疗冠心病的随机对照试验(RCT)。评价纳入研究的方法学质量并进行资料提取后，采用RevMan5.1软件进行Meta分析。结果共纳入24个RCT，包括7 577例患者。Meta分析结果显示，泰嘉和波立维血小板聚集率(WMD=-0.82，95%CI -3.00～1.36，P=0.46)、主要心血管不良事件(RR=0.91，95% CI 0.77～1.07，P=0.24)及出血发生率(RR=0.96，95% CI 0.78～1.20，P=0.74)、过敏发生率(RR=1.09，95% CI 0.72～1.66，P=0.69)，差异均无统计学意义。结论国产氯吡格雷治疗冠心病疗效确切，使用安全。

冠心病；国产氯吡格雷；Meta分析

心肌梗死(myocardial infarction，MI)和冠心病经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后急性闭塞通常是由支架内血小板激活，血栓形成所致[1]。目前国产氯吡格雷(泰嘉)已上市，针对泰嘉与进口氯吡格雷(波立维)抗血小板治疗的疗效与安全性的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)较多，但多数单个研究的样本量存在局限，缺乏客观评价，本研究旨在运用循证医学的原理，结合Cochrane系统评价方法，对当前已公开发表的相关RCT进行系统评价，以期为临床应用提供参考。

1 资料与方法

1.1 检索策略 检索中文公开发表的相关RCT，计算机检索中国生物医学文献数据库(China Biology Medicine disc，CBMdisc)、中国期刊全文数据库(China Journal Full Database，CJFD)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库(Wanfang database)，检索日期为2000年1月—2014年1月，同时阅读各纳入研究的参考文献，试验报告不详或资料缺乏者，尽量联系原作者以完整数据，使纳入文献资料更加全面、完整。

检索词包括：“国产氯吡格雷or泰嘉”“进口氯吡格雷or波立维”“冠心病or心肌梗死or心绞痛or急性冠状动脉综合征or冠状动脉介入or PCI”。

1.2 文献纳入和排除标准

1.2.1 研究类型： 纳入所有比较泰嘉与波立维治疗冠心病且总样本量大于50例的RCT，无论是否采用隐藏分配及盲法。

1.2.2 研究对象：冠心病患者，其诊断标准均符合第4版《实用心脏病学》中冠心病的诊断要点。

1.2.3 干预措施： 试验组采用阿司匹林加泰嘉抗血小板治疗，对照组采用阿司匹林加波立维抗血小板治疗。

1.2.4 观察指标： (1)主要心血管不良事件(MACE)：包括：不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛、心肌梗死、心功能不全、恶性心律失常、心源性猝死及其他一些死亡原因、脑卒中；(2)血小板聚集率；(3)不良反应:包括出血、过敏(皮疹)等。

1.2.5 排除标准： (1)合并严重肝肾功能损害；(2)血液系统疾病；(3)妊娠及哺乳期妇女；(4)阿司匹林或氯吡格雷过敏及其他抗血小板、抗凝禁忌证；(5)感染未治愈；(6)治疗后严重高血压(>180/100 mm Hg)；(7)心功能NYHA IV级。

1.3 文献质量评价 根据Cochrane系统评价员手册5.1版偏倚风险评估标准对以下方面进行评价[2]：(1)随机分配方案的产生；(2)分配方案的隐藏；(3)盲法的实施；(4)结果数据的完整性以及是否进行意向性分析(intention to treat，ITT)。

1.4 资料提取 仔细阅读整篇文献，然后进行资料提取，提取内容包括：研究样本的入选标准和样本量，抽样方法，分组的方法及过程，研究对象的基线资料，干预的内容，观察指标，随访持续时间，病例失访量及是否采用ITT分析。具体数据缺失者，邮件联系原作者，未能得到相关回复，则该研究剔除。若1个研究涉及多项RCT，则选取与本文相关数据资料。

1.5 统计学方法 Meta分析采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.1软件进行。首先对同类研究间的异质性进行评价，若P≥0.1，I2≤50%，说明研究间存在异质性的可能性小，使用固定效应模型；若P<0.1，I2>50%，说明研究间具有异质性，则对其异质性来源进行分析，根据可能出现的异质性因素进行亚组分析(如亚组只有1项研究仍采用与Meta 分析相同的统计量)，若难以判断异质性来源，采用随机效应模型。计数资料采用相对危险度(RR)，对连续性资料，如使用测量工具相同，则采用加权均数差(MD)进行分析；若对相同变量使用不同测量工具，则采用标准化均数差(SMD)进行分析。所有分析均计算95%可信区间(95%CI)。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 纳入研究的特征及质量 本研究最终纳入24项RCT，均提及为随机分配，且有3项描述了随机生成的方法。1项研究为双盲，1项研究为单盲，余未报道盲法。所有研究均未报道分配隐藏。10项研究报道了失访并述原因，所有研究均未行ITT分析。纳入的病例总数为7 577例，泰嘉组3 902例，波立维组3 675例。见表1。

2.2 MACE发生率 有20项研究[4～23]报道了2种药物治疗冠心病的MACE发生率，各项研究间无异质性(χ2=6.92,P=0.99,I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果显示2组差异无统计学意义(RR=0.91,95%CI 0.77～1.07,P=0.24)。见图1。

图1 2组患者MACE发生率的Meta分析

2.3 血小板聚集率 有4项研究[3～5,24]报道了2种药物治疗冠心病的24 h血小板聚集率变化，各研究间存在异质性(χ2=15.84,P=0.001,I2=81%)，采用随机效应模型分析，结果显示2组差异无统计学意义(WMD=-0.82,95%CI -3.00～1.36,P=0.46)。见图2。

图2 2组患者24 h血小板聚集率的Meta分析

2.4 不良反应发生率 有22项研究[5～26]报道了2种药物治疗冠心病时的不良反应发生率，根据出血发生率与过敏反应发生率进行亚组分析，其中所有研究均报道了出血发生率，各项研究间无异质性(χ2=12.06,P=0.94,I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果显示2组差异无统计学意义(RR=0.96,95%CI 0.78～1.20,P=0.74)，见图3；有13项研究报道了过敏发生率(皮疹发生率)，各研究间无异质性(χ2=2.34,P=1,I2=0%)，采用固定效应模型分析，结果2组间差异无统计学意义(RR=1.09,95%CI 0.72～1.66,P=0.69)。见图3。

表1 纳入研究的基本情况

注：①MACE；②24 h血小板聚集率；③不良反应；RFD.文中提到，但无具体描述；UC.不清楚；Y.有相关报道；N.无相关报道

图3 2组患者不良反应发生率的Meta分析

2.5 发表偏倚评价 对纳入研究行漏斗图分析，结果呈对称的倒置漏斗图，表明无显著发表偏倚。见图4。

图4 泰嘉与波立维不良反应漏斗图分析

3 讨 论

3.1 抗血小板治疗的重要性 冠状动脉内粥样斑块松动、裂纹、破裂或球囊扩张及支架释放破坏了血管内皮的完整性，使斑块内或血管内皮基质下高度致血栓形成的物质暴露于血流中[27]，血小板黏附于血管破损处或受到活化剂作用后，通过二磷酸腺苷(ADP)结合血小板膜上特异性受体，最终导致GPIIb/IIIa被活化，在钙离子的参与下，活化的血小板膜GPIIb/IIIa暴露出纤维蛋白原受体，并通过各自表面的GPIIb/IIIa受体结合纤维蛋白原而聚集成团形成血栓。因此，冠心病临床治疗中使用GPIIb/IIIa受体拮抗剂——氯吡格雷，通过其经过肝脏作用后产生的有活性代谢产物阻断P2Y12受体以抗血小板聚集[28]，能明显抑制ADP、花生四烯酸和胶原诱导的血栓形成，降低MACE发生率。

3.2 疗效与安全性分析 本研究遵循Cochrane系统评价原则，采用Meta分析，对泰嘉与波立维治疗冠心病的安全性与有效性进行合并分析。有4项研究进行血小板聚集率的合并分析，结果数据差值较大(I2=81%)，采用随机效应模型，结果显示2组无明显差异，说明泰嘉的有效性与波立维相似，分析其异质性可能由于病情轻重不同所导致。有20项研究报道了MACE发生率，异质性分析I2=0%，采用固定效应模型，结果2组亦无明显差异。有22项研究报道了不良反应，其中13项研究报道了过敏发生率(皮疹发生率)，对上述研究进行合并分析，异质性分析均为I2=0%，2组不良反应差异无统计学意义，以上显示了泰嘉在安全性方面与波立维相当，具备替代治疗的基础。

3.2 本研究的局限性 本研究尚存在不足：(1)目前国内缺乏大样本、多中心、高质量的RCT；(2)虽然检索广泛、细致，但不免有部分资料如会议论文、增刊等难以获取，且部分研究具体数据缺失，联系原作者亦未能得到详细数据，不免存在发表偏倚；(3)部分纳入研究样本量过小，尚需更多样本量支持相关研究结果的真实、可靠性。上述相关原因使本研究证据质量下降，影响了研究结果的外推性。

综上所述，当前证据表明泰嘉在冠心病治疗中的疗效和安全性与波立维相当，而泰嘉价格相对低廉，更适合国内市场，且有研究认为泰嘉似乎有更好的安全性[17]，这还需要更多严格按照CONSORT标准设计的高质量RCT为基石，以二次评价形式提供证据，以指导临床应用。

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Meta-analysisoftheefficacyandsafetyintreatmentofcoronaryheartdiseasewithdomesticmadeclopidogrel

TANGDongliang,XIAHao.

DepartmentofCardiology,RenminHospitalofWuhanUniversity,HubeiProvince,Wuhan430060,China

XIAHao，E-mail:xiahao1966@163.com

ObjectiveTo system review domestic clopidogrel (TaiJia) efficacy and safety in the treatment of coronary heart disease.MethodsComputer retrieval Chinese biomedical literature database (CBMdisc), China journal full text database (CJFD), Chinese Technology Journal Full-text Database (VIP), Wanfang database, retrieval date from 2000 January to 2014 January, at the same time reading the references of eligible studies, including the domestic clopidogrel (Taijia) and imported clopidogrel (Boliwei) randomized controlled trial in the treatment of coronary heart disease (RCT). Study quality was evaluated and then extracted data, Meta-analysis was performed with RevMan5.1 software.ResultsA total of 24 RCT, including 7 577 cases were enrolled. Meta-analysis showed that the platelet aggregation rate(WMD=-0.82, 95%CI -3.00-1.36,P=0.46), major adverse cardiovascular events (RR=0.91, 95% CI 0.77-1.07,P=0.24) and hemorrhage (RR=0.96, 95% CI 0.78-1.20,P=0.74), incidence of allergies (RR=1.09, 95% CI 0.72-1.66,P=0.69) were revealed no significant differences between the two medicine.ConclusionDomestic made clopidogrel has reliable efficacy and is safe in the treatment of CHD.

Coronary heart disease; Domestic made clopidogrel; Meta-analysis

430060 武汉大学人民医院心血管内科

夏豪，E-mail:xiahao1966@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.07.025

2014-04-28)