朗格汉斯细胞组织细胞增生症14例临床病理分析

骆丽，黄培，李道明，刘凤阁，王秀芳

论著·临床

朗格汉斯细胞组织细胞增生症14例临床病理分析

骆丽，黄培，李道明，刘凤阁，王秀芳

目的探讨朗格汉斯细胞组织细胞增生症(LCH)的临床病理特征、免疫表型、诊断与鉴别诊断。方法分析14例LCH的临床特征，应用HE染色及免疫组化技术观察其病理学特征，并复习文献。结果本组病例中男11例，女3例，年龄9个月～52岁，累及骨13例(颅骨8例，下肢骨3例，椎骨2例)，累及皮肤2例，光镜下可见朗格汉斯细胞(LCs)呈卵圆形，核不规则、有核沟和核折叠，核仁不明显，核膜薄，细胞质中等量，略呈嗜酸性，伴多少不等的嗜酸性粒细胞浸润。免疫组化表达CD1a、S-100均阳性，Langerin阳性12例(2例未做)，CD68阳性9例，LCA、CD3和CD20均(-)，Ki67阳性率10%～20%。结论LCH的临床表现复杂，从单系统病变到多系统病变，好发于骨，确诊需取活检进行病理学检查；LCs的CD1a、S-100和Langerin的阳性表达对于LCH的诊断与鉴别诊断有重要意义。

组织细胞增生症；朗格汉斯细胞；病理学分析

朗格汉斯细胞组织细胞增生症(Langerhans’cell histiocytosis，LCH)是以大量朗格汉斯细胞(Langerhans’cells，LCs)增生、浸润和肉芽肿形成，导致器官功能障碍为特征的一组肿瘤性疾病。曾用名 Letterer-Siwe 病、Hand-Schüller-Christian 病、嗜酸性肉芽肿(eosinophilic granuloma，EG)及组织细胞增生症X，1987年国际组织细胞学会将其更名为LCH并沿用至今[1]。此病罕见，临床表现复杂多样，从单系统病变到多系统病变[2]，缺乏特异性，极易误诊漏诊。现分析14例LCH患者的临床病理特征、免疫表型、诊断与鉴别诊断，以提高对本病的认识，报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 收集我院病理科及郑州大学第一附属医院病理科2006年1月—2012年12月门诊和住院组织学确诊为LCH患者14例。其中男11例，女3例，男女比为3.7∶1，年龄9个月～52岁，中位数22.3岁。其他临床资料见表1。

表1 LCH病例的临床资料

1.2 病变部位 14例LCH患者中，累及骨13例，表现为局部胀痛，其中中轴骨10例(颅骨8例、椎骨2例)，占骨损害病例数的76.92%，股骨等长骨3例(20.08%)；X线摄片多表现为溶骨性病变、密度减低灶， 伴骨膜反应3例。累及皮肤组织2例，皮肤表现为脂溢性皮炎、斑丘疹、丘疹、丘疱疹、溃疡等。见表1。

1.3 组织病理学

1.3.1 皮肤病变：皮肤真皮浅层及表皮全层见LCs带状浸润，LCs具有亲表皮性，LCs浸润表皮并形成表皮内疱，疱内可见LCs，真皮浅层伴多少不等的嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润(图1见封3)。

1.3.2 骨病变：骨小梁破坏，大量泡沫细胞、破骨样巨细胞、嗜酸性粒细胞和中性粒细胞的背景中夹杂LCs，部分区域伴出血、纤维化，局部可见嗜酸性脓肿。LCs呈圆形、卵圆形，中等量的嗜酸性胞质，细胞界限不清，细胞核不规则，可见核沟和核折叠，核染色质细，核仁不明显(图2见封3)。

1.4 免疫组化 14例LCs CD1a和S-100均(+)，Langerin(+)12例(病例1和2未做Langerin染色)，CD68(+)9例，14例LCs LCA、CD3和CD20均(-)，Ki67阳性率在10%～20%(图3、4见封3)。

2 讨 论

LCH的病因及发病机制尚未清楚，以往认为LCH是一种反应性病变，现认为是肿瘤性病变[3]。Allen等[4]认为LCH起源于骨髓中不成熟的髓性树突状细胞的前体细胞，LCs高表达骨桥蛋白基因(osteopontin-1)、神经菌毛素基因(neuropilin-1)和血管非炎性蛋白基因(vanin-1)，这些基因可能是潜在的重要诊断标记或治疗靶向。

LCH的发病率约5/100万，常见于儿童及年轻人，男女比为3.7∶1。LCH最常累及骨骼，其次为皮肤、淋巴结、肺脏等。本组LCH骨病变13例，其中累及颅骨8例，椎骨2例，股骨、胫骨3例，与文献报道的中轴骨损害较附肢骨多见一致[5]。文献强调在对附肢骨进行检查时，还需对颅骨、椎骨等中轴骨进行检查，以免漏诊。影像学检查无诊断特异性，诊断需要结合组织形态学改变。皮肤LCH的临床表现无特异性，若发生在女性生殖器附近需要与单纯疱疹、湿疹、梅毒等鉴别。本组2例累及皮肤，1例为外阴单系统多灶性LCH，1例为多系统性LCH(累及皮肤和下肢骨)。病例1初诊时诊断为外生殖器单纯疱疹，进行抗病毒治疗3个月，效果不佳遂取活检证实为LCH。因此，表现为经久不愈、治疗无效的外阴丘疹、丘疱疹、溃疡等病变应考虑到LCH的可能，应尽早取活检证实[6]。

光镜下找到典型的LCs是诊断的关键，LCs最具有特征性的改变是核呈折叠状、锯齿状或分叶状，可见核沟，核染色质细，核仁不明显，核分裂相少，细胞质中等量、嗜酸性，伴多少不等的嗜酸性粒细胞、组织细胞、淋巴细胞及浆细胞浸润，病变中可形成嗜酸性脓肿，也可没有嗜酸性粒细胞浸润。病变早期嗜酸性粒细胞较多，病变中期LCs数量较多，排列呈巢状、片状，晚期纤维化明显。正常皮肤中存在少量散在的LCs，LCs的数量增多时才能考虑LCH，尤其是出现LCs浸润表皮[7]。本组5例骨骼LCH病变中可见大量破骨样巨细胞及泡沫细胞，局部组织纤维化，伴多量中性粒细胞浸润，嗜酸性粒细胞较少；3例骨骼病变中局部出现嗜酸性脓肿，这些病变容易掩盖LCs，这种情况下不能除外骨LCH的诊断，进行免疫组化标记是必要的[8]。本组2例累及皮肤，可见到LCs呈带状浸润真皮浅层，并具有亲表皮性，与文献描述一致。免疫组化LCs表达CD1a、S-100、Langerin及Fascin，Langerin诊断LCH的特异性和敏感性均达100%[9]，而Fascin的诊断价值尚需大样本的试验进一步确定[10]。电镜下找到Birbeck颗粒是诊断LCH的金标准，但即使找不到Birbeck颗粒，细胞具有LCs典型的形态学表现，结合免疫表型也可诊断[8]。Dziegiel等[11]报道，Langerin和CD1a共同表达可以证实LCs中有Birbeck颗粒。本组14例病例CD1a和S-100均阳性，12例病例进行了Langerin染色，均阳性表达，Langerin可以作为LCs的新的免疫标记物，与文献报道一致[9]。

骨LCH的鉴别诊断包括：(1)骨髓炎，镜下见大量炎细胞(急性期以中性粒细胞为主，慢性期以淋巴细胞及浆细胞为主)浸润及死骨，无LCs，免疫组化染色CD1a、Langerin 和S-100阴性。(2)骨肿瘤，当影像学表现为骨质破坏伴骨膜反应时，不易与骨肿瘤区分，通过活检进行病理学检查及免疫组化标记可以将骨LCH与淋巴瘤和Ewing肉瘤区分。(3)Rosai-Dorfman病，主要侵犯淋巴结，可以合并皮肤、软组织、骨等结外病变，可见较多S-100阳性的组织细胞增生导致窦扩张，组织细胞胞质常见淋巴细胞、浆细胞、红细胞及中性粒细胞的吞噬现象，窦内浆细胞较多，结外病变纤维化明显，典型的组织细胞及吞噬现象不易见到，免疫组化S-100、CD68阳性，不表达CD1a和Langerin。皮肤LCH的皮疹特点与单纯疱疹、梅毒、幼年性黄色肉芽肿及网状组织细胞瘤等相似，但特征性的LCs形态学改变及相应的免疫表型可将其与上述病变区分。

单系统性LCH有自愈倾向，治疗包括手术切除病变、局部低剂量放疗；多系统性LCH需要全身化疗。影响LCH预后的因素包括年龄、脏器受累数、脏器的功能受损程度。年龄小于2岁，受累器官大于4个，伴器官功能障碍，预后最差；孤立性骨受累较多发性骨受累预后好[12，13]。文献报道部分LCH治疗后可复发，复发时间多见于治疗后2年[5]。本组12例孤立性骨LCH病灶经刮除后，随访时间10～27个月,至今未见复发；本组1例多系统多灶性LCH确诊后转院治疗而失访；1例外阴多灶性LCH局部涂抹盐酸氮芥软膏，皮疹渐好转。本组失访1例，其余13例LCH随访至今尚未发现单系统性病变进展为多系统性病变，但长期的随诊是必要的。

1 Writing Group of the Histiocyte Society.Histiocytosis syndromes in children[J].Lancet, 1987,1(8526):208-209.

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3 Badalian-Very G,Vergilio JA,Degar BA,et al.Recurrent BRAF mutations in Langerhans cell histiocytosis [J].Blood,2010,116(11):1919-1923.

4 Allen CE, Li L, Peters TL, et al. Cell-specific gene expression in Langerhans cell histiocytosis lesions reveals a distinct profile comparedwith epidermal Langerhans cells[J]. J Immunol, 2010,184(8):4557-4567.

5 阙颖,廖宁.103例朗格汉斯细胞组织细胞增生症临床分析[J].临床血液学杂志，2012,25(1)：34-37.

6 苏站勤,陈美群,杨开选，等.单纯外阴朗格汉斯细胞组织细胞增生症1例报告及文献复习[J].中国实用妇科与产科杂志,2012,28(10):796-798.

7 阿克曼著.回允中译.阿克曼外科病理学[M].9版.北京:北京大学医学出版社,2006：186.

8 钱利华,鲍冬梅,郑红芳，等.骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症22例临床病理分析[J].诊断病理学杂志,2007,14(4):267-270.

9 葛荣,马捷,周晓军，等. Langerin 在朗格汉斯细胞组织细胞增生症中的表达及诊断价值[J].医学研究生学报,2012,25(7):694-698.

10 刘庆铃,邹继珍,师晓东，等. 36例朗格罕细胞组织细胞增生症的临床与病理分析[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2008,13(5):220-223.

11 Dziegiel P,Dolinska-KraJewska B,Dumanska M,et al. Coexpression of CD1a, langerin andBireck’s granules in Langerhans cell histiocytoses(LCH) in children:ultrastructural andimmunocytochemical studies[J].Folia Histochem Cytobiol,2007,45(1):21-25.

12 王晶石,王昭,熊梅，等.朗格汉斯细胞组织细胞增生症3例并文献复习[J].临床和实验医学杂志,2011,10(12):895-897.

13 王笑犁.儿童胸骨朗格汉斯细胞组织细胞增生症六例报告[J].临床误诊误治,2010,23(12):1146-1147,封3.

ClinicopathologicanalysisofLangerhans'cellhistiocytosis：14casesreport

LuoLi*，HuangPei，LiDaoming，LiuFengge，WangXiufang.

*DepartmentofPathology,theLuheTeachingHospitaloftheCapitalMedicalUniversity,Beijing101149,ChinaCorrespondingauthor:LUOLi，E-mail：grace3490@163.com

ObjectiveTo explore the clinicopathological features,immunophenotypes,diagnosis anddifferential diagnosis of Langerhans'cell histiocytosis ( LCH).MethodsAnalysis of the clinical features of 14LCH cases were performed, HE staining andimmunohistochemical techniques were appliedto observe the pathological features,the relative literatures were also reviewed.ResultsThe patients consist of 11males and3females ,agedfrom 9 months to 52 years, 13cases of LCH were involvedin bones(8 in skull, 3in lower limb, 2 in vertebra), and2 in skin . Light microscopy showedoval Langerhans cells (LCs) with irregular, groovedor foldednuclei, inconspicuous nucleoli, thin nuclear membranes, moderately abundant andslightly eosinophilic cytoplasm, accompaniedwith variable numbers of eosinophils infiltration. Immunohistochemical expressions of CD1a andS-100were positive in all cases, 12 cases expressedLangerin(2 cases didn't examined),9 cases expressedCD68, LCA,CD3andCD20were negative in all cases,ki67 positive rate was 10% to 20%.ConclusionThe clinical manifestation of LCH varies from a single system lesion to multi-system disease, andoften occurs in bone, the diagnosis shouldbe confirmedby pathological examination of biopsy; CD1a,S-100andLangerin positive expressions in LCs have important significance for diagnosis anddifferential diagnosis of LCH.

Histiocytosis; Langerhans cell; Pathological analysis

101149 北京，首都医科大学潞河教学医院病理科(骆丽、刘凤阁、王秀芳)；450052 郑州大学第一附属医院病理 科(黄培、李道明)

骆丽，E-mail：grace3490@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.022

2013-09-27)