奥沙利铂联合替吉奥治疗进展期胃癌疗效观察

宁涛，白铁成，刘文娜，周志翔，刘涛

论著·临床

奥沙利铂联合替吉奥治疗进展期胃癌疗效观察

宁涛，白铁成，刘文娜，周志翔，刘涛

目的观察奥沙利铂联合替吉奥(SOX方案)治疗进展期胃癌的临床疗效及不良反应。方法58例进展期胃癌患者随机分为观察组和对照组，每组各29例。 观察组化疗采用SOX方案；对照组化疗采用FOLFOX4方案(奥沙利铂+氟尿嘧啶+亚叶酸钙)，每个化疗周期记录2组患者的不良反应，2个周期后评价疗效。结果观察组有效率为41.38%，疾病控制率为75.86%，对照组有效率为34.48%，疾病控制率为68.96%，2组比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组白细胞下降及恶心呕吐发生率明显低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。其余不良反应，如红细胞下降、血小板下降、腹泻、外周神经症状、手足综合征、肝功能异常等相似，差异无统计学意义(P>0.05)。结论2种方案治疗进展期胃癌均具有较好的近期疗效，但SOX方案的不良反应较轻，耐受性较好，利于提高患者化疗的依从性，改善患者的生活质量。

胃癌，进展期；新辅助化疗；奥沙利铂；替吉奥

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其病死率居所有肿瘤的首位。外科手术治疗是目前惟一可能根治胃癌的手段，虽然病变较早的I期胃癌术后5年生存率可达85%～95%，但这部分患者仅占10%～11.5%，而胃癌患病人群的主体是进展期胃癌(advancedgastric cancer，AGC)患者，比例高达80%，其术后5年生存率仅为30%～60%[1]。当前胃癌外科界已经达成了共识：单纯外科手术无法达到生物学意义上的根治，即使是扩大切除范围及淋巴结清扫范围也难以实现[2]，所以基于近年来新辅助化疗在局部晚期乳腺癌、膀胱癌及前列腺癌等实体肿瘤治疗中发挥的重要作用，其在胃癌患者中的应用逐渐增多，为提高治疗AGC效果带来希望。目前报道关于胃癌的化疗方案多为联合用药，所用的药物多以5-氟尿嘧啶(5-FU)为主，加上丝裂霉素、铂类等中的1种或2种。如DCF方案、FOLFOX方案、XELOX 方案、ILF方案等对AGC的治疗均有一定疗效，但不良反应较大，导致AGC患者耐受性较差，难以完成化疗，造成治疗效果欠佳。因此寻找疗效明显且耐受性好的化疗方案成为我们研究的重点。为此本文分析了58例胃癌患者的临床资料，旨在比较SOX方案和FOLFOX4方案治疗AGC患者的近期疗效及不良反应，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 2012年1月—2013年1月在延安大学附属医院普外科住院AGC患者58例。诊断标准参照文献[3]，同时满足以下入组标准：(1)全部患者均经胃镜下活组织病检诊断为胃癌；(2)根据术前胃镜、病检结果及CT等检查证实为进展期(III、IV期)胃癌；(3)既往未行抗肿瘤治疗；(4)心、肝、肾及血液学检查大致正常，无化疗禁忌证；(5)Karnofsky评分>70分，预计生存期>3个月；(6)已签署知情同意书。58例患者随机分成2组：观察组29例，男21例，女8例；年龄28～73(53.8±9.4)岁；病程0.5～3.0(0.7±0.4)年；病理分化程度：低分化腺癌15例，中分化腺癌9例，黏液腺癌3例，印戒细胞癌2例；TNM分期：IIIA期9例，III B期13例，IV期7例；有远处转移8例，其中肝转移4例，腹腔转移 3例，卵巢转移1例。对照组29例，男23例，女6例，年龄26～74(51.3±9.5)岁，病程0.5～2.0(0.6±0.3)年；病理分化程度：低分化腺癌12例，中分化腺癌11例，黏液腺癌3例，印戒细胞癌3例；TNM分期：IIIA期8例，IIIB期15例，IV期6例；有远处转移7例，其中肝转移3例，腹腔转移2例，卵巢转移1例，肺转移1例。2组患者性别、年龄、病理分化程度、TNM分期及远处转移等临床资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法 对照组患者采用FOLFOX4方案治疗：奥沙利铂(OXA)100mg/m2，加入5% 葡萄糖注射液静脉滴注2 h，第1天；亚叶酸钙(CF)200mg/m2，加入生理盐水250ml静脉滴注2 h，第1天；5-FU 400mg/m2，静脉推注，后续5-FU 600mg/m2，加入生理盐水500ml经输液泵静脉持续滴注22 h，第1～2天，2周为1周期。化疗前给予格拉司琼预防恶心呕吐，化疗期间给予复查血常规、肝肾功能等，出现白细胞下降者给予重组人粒细胞集落刺激因子对症治疗。观察组患者采用SOX方案治疗：奥沙利铂130mg/m2，加入5%葡萄糖注射液250ml静脉滴注，第1天；替吉奥胶囊80mg·m-2·d-1，2次/d，于早餐和晚餐后各服1次，第1～14天，停药7 d，21d为1个周期。化疗2个周期后评估化疗疗效。

1.3 评价标准 采用WHO实体瘤疗效标准[4]，将疗效评价分为完全缓解(CR)：肿瘤完全消失，并持续超过1个月；部分缓解(PR)：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小≥50%，其他病变无增大，持续超过1个月；疾病稳定(SD)：病变两径乘积缩小<50%，增大<25%，持续超过1个月；疾病进展(PD)：病变两径乘积增大≥25%。其中有效率(RR)=(CR+PR)/总例数×100%；疾病控制率(DCR)=(CR+PR +SD)/总例数×100%。

不良反应参照WHO抗癌药物急性及亚急性毒性反应分度标准[5]进行观察和判定，分为0、I、II、III、IV度。

2 结 果

2.1 疗效比较 完成2个周期化疗后，观察组PR 12例(41.38%)，Sd10例(34.48%)，Pd7例(24.14%)，RR为41.38%，DCR为75.86%。对照组PR 10例(34.48%)，Sd10例(34.48%)，Pd9例(31.04%)，RR为34.48%，DCR为68.96%。2组RR、DCR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

2.2 不良反应 58例患者在化疗过程中均出现不同程度的不良反应，无化疗相关死亡病例。主要的不良反应有骨髓抑制、胃肠道反应、神经系统毒性、手足综合征和肝功能异常。骨髓抑制I～II级多见，主要以白细胞下降为主，红细胞、血小板下降占比例不大。神经系统毒性主要表现为外周神经感觉异常，为剂量蓄积性，I级多见。胃肠道反应以恶心呕吐为主，I～II级多见，肝功能损害如胆红素及转氨酶升高也以I～II级多见。2组间I～IV级不良反应发生率比较，对照组白细胞下降、恶心呕吐发生率明显高于观察组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

3 讨 论

目前，胃癌的新辅助化疗仍多以联合用药为主，但尚无统一的标准[6]。因此寻求一种有效、安全的化疗方案就成为治疗进展期胃癌的研究重点。

OXA是第三代铂类药物，通过产生烷化复合物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成和复制。其抗癌活性强，抗癌谱广，对多种肿瘤都有明显的抑制作用，与顺铂、卡铂无交叉耐药，不会产生顺铂、卡铂引发的不良反应，且具有更强的细胞毒作用，而无心、肾、耳毒性，不引起脱发，胃肠道反应和血液学毒性均较小。OXA与DNA结合速率比顺铂快10倍以上，而且结合牢固，与5-FU有明显协同作用。其用药后出现的主要不良反应为外周神经炎，遇冷诱发或加重等情况停药后均可恢复。

表1 2组患者化疗的不良反应比较 [例(%)]

注：与对照组同等级比较，*P<0.05

替吉奥属于5-FU前体药物，是由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)及奥替拉西钾(OXO)以1∶0.4∶1的摩尔比组成[7]。FT是5-FU衍生物，通过口服吸收转化为5-FU，动物实验表明[8]，FT的毒性仅为氟尿嘧啶毒性的1/7～1/4，但其化疗疗效却是氟尿嘧啶的2倍。CDHP 能抑制5-FU转化代谢酶(二氢嘧啶脱氢酶)，能有效减少氟尿嘧啶的分解，使其半衰期长达12 h而提高替加氟的抗肿瘤作用；而OXO口服吸收后主要分布在消化道组织，能够特异性抑制肠道黏膜细胞内乳清酸核糖转移酶，阻断5-FU的磷酸化，使5-FU的磷酸化产物降低而减少其胃肠道的不良反应[9，10]。所以替吉奥胶囊不仅延长血液和肿瘤组织中5-FU的药效时间，增加抗癌作用，还降低胃肠道等不良反应，12 h服用1次可达恒定血药浓度，连续服用14d，符合其时间依赖性的药理特点。替吉奥与5-FU相比具有以下优势：(1)能维持较高的血药浓度，其口服效果与5-FU持续静脉滴注相似，并提高抗癌活性；(2)明显减少药物毒性，安全性更好；(3)给药方便，是替代持续静脉滴注5-FU的理想药物[11，12]。陈颖等[13]报道的25例AGC患者使用替吉奥单药行新辅助化疗，其中22例完成了根治性切除，8例术后病理分期降低，结果表明替吉奥单药新辅助化疗方案应用方便，毒性反应低，可降低AGC患者的病理分期，提高手术根治切除率，未增加手术并发症的发生。

本研究结果显示，2种化疗方案的RR、DCR比较，差异无统计学意义(P>0.05)。而骨髓抑制、胃肠道反应为2种方案的主要不良反应，多为I～II级毒性，和FOLFOX4方案相比，SOX方案的骨髓抑制及胃肠道不良反应相对较低，差异有统计学意义(P<0.05)。其他不良反应发生情况相当，发生率不高，患者均可耐受。李涛等[14]也使用SOX方案治疗32例AGC患者，化疗有效率为68.8%，疾病控制率为93.8%，结果表明SOX方案具有较高的有效率，并且不良反应率较低，能够提高胃癌的根治切除率。

综上所述，SOX方案与FOLFOX4方案治疗AGC患者疗效基本相似，化疗不良反应基本相同，但FOLFOX4方案胃肠道反应、骨髓抑制发生率较高。相比而言，SOX 方案的不良反应较轻，耐受性较好，且应用方便，能提高患者的依从性，进而提高AGC患者的生活质量，延长患者的生存期。由此可见SOX方案治疗AGC更具有优势，值得在临床上推广。

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Clinicalobservationofoxaliplatincombinedwithtegafurgimeraciloteracilpotassiuminthetreatmentofadvancedgastriccancer

NINGTao*,BAITiecheng,LIUWenna,ZHOUZhixiang,LIUTao.

*SecondDepartmentofGeneralSurgery,theAffiliatedHospitalofYan'anUniversity,Yan'an716000,ChinaCorrespondingauthor:BAITiecheng,E-mail:btch6849@163.com

ObjectiveTo observe the therapeutic efficacy andadverse reactions of chemotherapy of oxaliplatine combinedwith tegafur gimeracil oteracil potassium (SOX regimen) in the treatment of advancedgastric cancer.Methods58 cases of advancedgastric cancer patients were randomly dividedinto observation group andcontrol group, 29 cases in each group. Observation group chemotherapy using SOX regimen;chemotherapy control group using the FOLFOX4regimen (oxaliplatin + fluorouracil + leucovorin), each chemotherapy cycle recording two groups of patients with adverse reactions were evaluatedafter two cycles.ResultsIn observation group effective rate was 41.38%,disease control rate was 75.86%,in control group the effective rate was 34.48%, disease control rate was 68.96%, the difference was not statistically significant (P>0.05); observation group leukopenia andthe incidence of nausea andvomiting was significantly lower than the control group, the difference was statistically significant (P<0.05). The remaining adverse reactions, such as redbloodcells fall, thrombocytopenia, diarrhea, peripheral neurologic symptoms, hand-foot syndrome, abnormal liver function is similar to the difference was not statistically significant (P>0.05).ConclusionTwo kinds of treatment of advancedgastric cancer have better short-term effect, but the SOX regimen mildadverse reactions, better tolerated, which will help improve patient compliance with chemotherapy, improve the patient's quality of life.

Gastric cancer,advanced;Neoadjuvant chemotherapy; Oxaliplatin；Tegafar gimeracil oteracil potassiam

716000 延安大学附属医院普外科二病区(宁涛、白铁成、周志翔、刘涛)，消化科二病区(刘文娜)

白铁成，E-mail:btch6849@163.com

10.3969 / j.issn.1671-6450.2014.01.019

2013-09-18)