孕妇抗磷脂抗体胰岛素样生长因子-I与胎儿生长受限的相关性研究

班正贺 黎丽嫦 翁碧艳

[摘要] 目的 探讨胎儿生长受限（FGR）孕妇抗心磷脂抗体（ACA）与胎盘组织胰岛素样生长因子- I（IGF-I）表达水平间的关系及两者在FGR发生中的作用。 方法 采用酶联免疫吸附法（ELISA法）测定63例正常足月妊娠孕妇（对照组）及63例胎儿生长受限孕妇(研究组)血清中ACA-IgG、IgM；利用免疫组织化学方法及多媒体彩色病理图像分析技术测定胎盘组织IGF-I表达水平。 结果 研究组抗心磷脂抗体阳性率为19.0%，对照组为3.2%，两组比较，有显著性差异（P＜0.05）; 研究组胎盘组织IGF - 1表达水平明显低于对照组（P＜0.05） ；ACA阳性组与ACA阴性组两组比较，胎盘组织IGF-I表达水平无显著差异（P＞0.05），胎盘重量、胎儿体重有显著差异（P＜0.05）。 结论 孕妇血清ACA阳性或胎盘组织IGF-I表达水平下降是导致FGR的危险因素之一，ACA是否也会导致胎盘组织IGF-I表达水平下降有待进一步研究。

[关键词]胎儿生长受限；胰岛素样生长因子Ⅰ；抗心磷脂抗体

[中图分类号] R714.5   [文献标识码] A   [文章编号] 2095-0616（2014）08-13-03

Correlation study of pregnant women's antiphospholipid antibody and insulin-like growth factor I and fetal growth restriction

BAN Zhenghe1  LI Lichang1  WENG Biyan2

1.Guangzhou Baiyun District First People's Hospital,Guangzhou 510410,China;2.Guangzhou Baiyun District Red Cross Hospital,Guangzhou 510545,China

[Abstract] Objective To investigate the relationship between the pregnant women's expression levels of anti-cardiolipin antibody (ACA) and placental tissue insulin-like growth factor-1 (IGF-I)and their role in fetal growth restriction (FGR). Methods The enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) was used to detect the serum ACA-IgG and IgM of 63 pregnant women with normal full-term pregnancy (control group)and 63 patients with fetal growth restriction(study group);The immunohistochemical method and multimedia color pathological image analysis technique were used to measure the IGF-I expression level in placenta tissues. Results The positive rate of ACA in the study group was 19.0% and that in the control group was 3.2%,with significant difference between the two groups(P＜0.05);The study group was significantly lower than the control group in the IGF-I expression level in placenta tissues(P＜0.05); The ACA positive group and the ACA negative group were not significantly different in the IGF-I expression level in placenta tissues(P＞0.05),but were significantly different in placenta weight and fetal body weight (P＜0.05). ConclusionPositive serum ACA or decreased IGF-I expression levels in placenta tissues of the pregnant women is one of the risk factors of FGR.Whether ACA can decrease the IGF-I expression level in placenta tissues needs further study.

[Key words] Fetal growth restriction;Insulin-like growth factor I;Anti-cardiolipin antibody

胎兒生长受限（fetal growth restriction，FGR）是围生期的重要并发症之一，是造成围产儿发病率和死亡率增高的重要原因之一。FGR迄今病因尚未完全阐明，其中血液高凝状态和母婴某种生长因子或某种酶的缺乏或丢失等因素已被认为是导致FGR的高危因素。类胰岛素因子-I（insulin-like

growth factor-I，IGF-I）是一种多功能的细胞调节因子，可通过多种途径影响胎儿生长发育。抗心磷脂抗体（anticardiolipin antibody，ACA）是一种新型的自身免疫性抗体，影响胎盘结构及破坏其功能，导致母胎物质交换障碍和胎儿的慢性缺氧，造成FGR等不良妊娠的发生。本研究主要通过测定孕妇血清ACA和胎盘组织IGF-I表达水平，探讨其与FGR发生的相关性，现报道如下。

表1  研究组和对照组间各指标比较

组别 n 胎盘组织IGF-I表达水平（积分光密度） 胎盘重量（g） 胎儿体重（g） ACA阳性率（%）

对照组 63 133.9±18.5 541.9±67.4 3246.8±284.7 3.2

研究组 63 97.0±19.7 437.9±49.7 2301.6±247.6 19.0

P ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择自2012年10月～2013年12月在本院住院孕妇共126例，FGR孕妇63例，正常孕妇63例，均为初产妇，月经周期正常，无其他妊娠合并症，单胎妊娠，胎儿无先天畸形。末次月经记忆清楚，孕龄自末次月经d1起推算，并结合早孕时临床或超声检查核对孕龄。两组在年龄、孕周、不良产史、营养状况、吸烟、酗酒等方面无显著差异。孕妇年龄为17～43岁，孕周为34～42周。

1.2 FGR诊断标准

孕37周后，胎儿出生体重＜2500g：或低于同孕龄平均体重的2个标准差；或低于同孕龄正常体重的第10百分位数（诊断标准按乐杰主编的第7版《妇产科学》）[1]。

1.3 方法

1.3.1 标本收集 两组孕妇分娩前记录孕龄，抽取外周静脉血4mL，血样自然凝固后，经2000r/min离心15min，留取血清于-30℃保存，待集中测定。分娩后或剖宫产术后，取胎盘组织1.0cm×1.0cm×1.0cm浸泡于10%甲醛缓冲液中16～24h，经24h脱水后石蜡包埋保存至测定，实验前以5μm连续切片。

1.3.2 测定方法 血清中ACA采用酶联免疫吸附法（ELISA法）测定，试剂由浙江伊利康生物公司提供；胎盘组织IGF-I表达水平采用免疫组化结合多媒体彩色病理图像分析技术定量测定，试剂由美国Lab Vision公司提供。

1.4 统计学方法

采用SPSS13软件进行统计学分析，计量资料以（）表示，两组间均数比较采用t检验，阳性率比较采用x2检验。相关分析采用Pearson相关分析法。以P＜0.05为差异有显著性。

2 结果

2.1 研究组与对照组间各指标比较

研究组胎盘组织IGF-I表达水平、胎盘重量、胎儿体重明显低于对照组（t=10.83，P＜0.05；t=9.87，P＜0.05；t=19.89，P＜0.05）；研究组ACA（IgG/IgM）阳性12例，阳性率19.0%，对照组ACA（IgG/IgM）阳性2例，阳性率3.2%，两组比较，有显著性差异（x2=8.036，P＜0.05）。见表1。

2.2 ACA阳性组（14例）与ACA阴性组（112例）间各指标比较

两组比较，胎盘组织IGF-I表达水平无显著差异（t=1.47，P＞0.05），胎盘重量、胎儿体重有显著差异（t=4.21，P＜0.05；t=2.45，P＜0.05）。

2.3胎盘组织IGF-I表达水平与胎盘重量、胎儿体重关系

胎盘组织IGF-I表达水平与胎盘重量、胎儿体重呈正相关（r=0.389、0.573，P＜0.05）。

3 讨论

3.1 孕妇血清ACA与FGR的关系

抗心磷脂抗体是结合在细胞膜上磷脂抗原中的一种IgG、IgA、IgM型抗体，可累及多系统、多器官，是一种新型自身免疫性抗体，是抗磷脂抗体中最具代表性的一种，与自身免疫性疾病、不良妊娠结局和血栓性疾病密切相关。多数学者认为ACA导致FCR的机理可能是：ACA作用于血管内皮细胞和血小板膜上的心磷脂，损伤血管内皮，前列腺素I2（PG I2）合成降低，激活血小板，使血小板黏附、聚集，释放血栓素A2（TX A2），使PG I2/TX A2比例失衡；抑制抗凝血酶Ⅲ及抗凝血蛋白Ⅰ；干扰蛋白C的活化，降低蛋白C和蛋白S对V因子的灭活；最终致全身血小板张力及效应增加，凝血功能亢进、微血栓形成，多器官缺血、缺氧[2-3]。黄曙光等[4]发现，ACA阳性产妇的胎盘内滋养层细胞胞浆和绒毛血管壁有免疫复合物沉积，部分血管壁有强阳性物质聚集，向官腔突出，使管腔变小。使胎儿正常供血供氧受到影响，免疫复合物的沉积激活补体系统，使毛细血管通透性增高，导致胎盘结构和功能破坏，影响母胎之间物质交换障碍，造成FGR等不良妊娠的发生。本研究中，FGR组ACA阳性率为19.0%，对照组为3.2%，两组间差异显著（P＜0.05），提示ACA阳性可能是孕妇发生FGR的原因之一。

3.2 IGF-I与FGR的关系

IGF-I是一种多肽激素，能调节多种类型细胞的增殖与分化，并具有胰岛素样代谢作用，是促进胎儿及胎盘生长发育的主要调节因子[5-6]。体内IGF-I以肝脏为主要来源，但胎儿循环中的IGF-I来自于胎儿组织和胎盘[7]。同时，IGF-I能抑制胎盘组织中的某些前列腺类血管收缩因子如TX A2及前列腺素F2a的释放，使胎盘血管阻力下降。其表达水平降低可能会引起血管舒缩功能机制失调，导致小动脉痉挛缺血，易形成胎盘微血栓形成，造成胎盘血流灌注和功能障碍，影响母胎之间物质交换障碍，而母体的营养因素是导致FGR的首要因素[8-9]。Harding等[10]发现，母体IGF-I可能通过改变胎盘血流，使胎儿从母体获得更多营养，增加IGF-I的分泌及生物利用度，影响胎儿的生长。有研究发现切除部分胎盘所致羊FGR，胎羊脐血中IGF-I水平及组织IGF-I mRNA表达水平均低于正常组，说明胎盘发育及功能不仅影响到脐血中IGF-I水平还影响到胎儿组织IGF-I的合成。孕母及胎儿血清中IGF-I降低，会导致胎盘代谢和营养物质转运功能下降，胎儿同化过程减缓，终致FGR的发生，可见IGF-I与胎盘发育两者互相影响，互相促进。学者证明，胎盘可能通过分泌胎盘泌乳素及生长激素而直接刺激母体，产生IGF-I。IGF-I在母体和胎儿之间的分泌是各自独立的，IGF-I不能通过胎盘，其机制可能是IGF-I分子量较大[11-12]。因此胎儿要得到最佳的生长可能要依靠母亲和胎儿IGF-I水平的共同提高。在本研究中，FGR组的胎盘组织IGF-I表达水平较对照组明显降低，两组间差异显著（P＜0.05），并且IGF-I表达水平与胎盘重量、胎儿体重呈正相关（r=0.389，0.573，P＜0.05），说明胎盘组织IGF-I表达水平的高低影响了胎儿生长发育、胎盘生长发育及功能，是导致FGR的原因之一，持续低的IGF-I水平会影响FGR胎儿产后追赶生长的速度，是反映今后生长缓慢的指征。

3.3 IGF-I与ACA的关系

Meroni[13]等认为，滋养细胞表面表达带负电的磷脂与带正电荷的磷脂结合蛋白结合后，被抗磷脂抗体（APA）认识，结合后会对滋养细胞成熟产生极大影响，导致缺陷胎盘形成。IGF-I主要由绒毛膜小叶合体滋养细胞及胎膜的平滑绒毛层细胞等合成，本研究开始认为由于ACA的作用会引起胎盘的内分泌功能障碍，导致胎盘IGF-I表达水平降低，加重FCR的发生。但本研究显示，ACA阳性组胎盘组织IGF-I表达水平与阴性组对比无显著性差异（P＞0.05），胎盘重量、胎儿体重有显著差异（P＜0.05），也有可能是病例数少的原因。

综上所述，孕妇血清ACA阳性或胎盘组织IGF-I水平下降是導致FGR的危险因素之一，ACA是否也会导致胎盘组织IGF-I表达水平下降有待进一步研究。

[参考文献]

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[11] 曹泽毅.中国妇产科学[M].北京：人民卫生出版社，1999：168.

[12] 郭颖，张玉洁，康佳丽.胰岛素样生长因子Ⅰ、Ⅱ及其结合蛋白3在胎儿生长受限中的作用[J].实用医学杂志，2012，28（4）：572-576.

[13] Meroni PL，Oisimone N，Testoni C，et al.Antiphospholipid antibodies as cause of pregnancy loss[J]. Lupus，2004，13（9）：649-652.

（收稿日期：2014-02-03）