左西孟旦静脉负荷与非负荷给药治疗难治性心力衰竭的临床观察

吴雅芳，吴 荣，郭拥军 (厦门大学附属第一医院心内科，厦门市心血管病研究所，福建 厦门 361003)

心力衰竭 (congestive heart failure,CHF)是临床常见问题，其患病率高、住院率高，病死率高[1,2]，是大多数心血管疾病的最终“归宿”。心力衰竭经适当病因治疗和常规处理(休息、限盐，应用利尿药、洋地黄、ACEI等)常能改善症状，若心衰症状和体征在常规心衰治疗下仍无变化或呈进行性加重时，称难治性心力衰竭(refractory heart failure，RHF)，多存在持续恶化的低心输出。左西孟旦是ESC2012急慢性心力衰竭诊疗指南和ACC/AHA2009 成人心力衰竭诊断与治疗指南和我国2010急性心力衰竭诊断和治疗指南等多个指南推荐的一种新型正性肌力药物，适用于低心输出量的心力衰竭患者。本研究通过观察难治性心力衰竭患者应用左西孟旦后症状、血流动力学、BNP等指标的变化，评价并比较左西孟旦负荷与非负荷给药的临床疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1研究对象 遵循随机、开放、对照的原则, 选取2011年6月至2012年6月厦门大学附属第一医院收治的难治性心力衰竭患者40例，其中男22例, 女18例，平均年龄(67.13±5.68)岁，其中缺血性心肌病19例, 扩张性心肌病21例。随机分为两组：负荷组(n= 20)，男、女各10例，平均年龄(66.55±5.55)岁。非负荷组(n=20), 男12例、女8例，平均年龄(67.7±5.90)岁。

1.1.1入选标准明确的左心室收缩功能不全；符合纽约心脏病协会心功能Ⅲ～Ⅳ级；超声心动图证实LVEF<40%；采用常规治疗 (如休息、洋地黄、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、血管扩张剂等) 效果不佳者。

1.1.2排除标准对左西孟旦或其他辅料过敏者；显著影响心室充盈和(或)射血功能的机械性阻塞性疾病；严重的低血压和心动过速患者收缩压持续<85 mmHg 或心率持续>130 次/min；严重肝、肾功能不全，血肌酐>450 μmol/L或透析；有严重心律失常，如尖端扭转型室性心动过速病史的患者；有症状的原发性肺部疾病，需长期行茶碱、皮质激素治疗；妊娠、哺乳期妇女。

1.2药品 左西孟旦注射液(齐鲁制药有限公司)，规格5 ml，12.5 mg。

1.3给药方法 两组均在常规抗心力衰竭治疗基础上加用左西孟旦。负荷组: 负荷剂量6～12 μg/kg，负荷给药时间>10 min，之后持续静脉输注0.1 μg/(kg·min)；非负荷组: 8.7 μg/min匀速输入，维持24 h，即左西孟旦12.5 mg/d匀速输入。

1.4观察指标

1.4.1 用药前 ①采集所有患者的年龄、性别、体重、心功能分级、心力衰竭的原发疾病、呼吸困难程度、全身临床状况、射血分数、心律失常情况、体温、脉搏、心率、心律、呼吸、血压、心电图、BNP、肝肾功能等基线特征。应用美国BIOSITE公司的Triage BNP快速诊断仪测定脑钠肽(BNP)水平。应用ACUSON Sequoia 512彩色血流多普勒超声诊断仪，二维双平面法测左室射血分数(EF)。②呼吸困难程度评分：平卧位1分；夜间阵发性呼吸困难2分；半卧位3分；端坐呼吸4分。③全身临床状况评估：伴有以下特征：肺部啰音、颈静脉怒张、肝肿大、水肿和乏力各1分。

1.4.2 用药后 ①分别在给药后的0.5、6、24、72 h评估患者的呼吸困难程度、全身临床状况、脉搏、心率、心律、血压等。②在给药后的24 h和72 h查BNP、肝肾功能；在给药后的72 h测EF。③不良事件发生情况。

2 结果

2.1基本资料 共有40例患者入选并纳入实验结果分析，负荷组、非负荷组各20例，两组基线特征差异无统计意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组难治性心力衰竭患者基线特征比较(n=20)

2.2疗效分析

2.2.1两组用药前、后呼吸困难程度及全身状况评估比较 左西孟旦负荷组和非负荷组用药后呼吸困难程度和全身状况与用药前比较均明显改善(P<0.05)。用药后30 min负荷组的呼吸困难评分为(2.45±0.60)，非负荷组的呼吸困难评分为(2.75±0.55)，负荷组的好转程度更优(P=0.01)，给药6、24、72 h后的两组呼吸困难好转程度无明显差异，见图1。两组全身状况改善程度无明显差异(P>0.05)。

图1 两组心力衰竭患者呼吸困难评分比较

2.2.2两组血流动力学比较 两组用药过程中心率均无明显变化。负荷组用药30 min后收缩压及舒张压均低于非负荷组，分别为(120.60±12.31) mmHg和(130.90±19.12) mmHg, (68.00±5.73) mmHg和(74.20±8.36) mmHg,差异有统计学意义，(P=0.04和0.01)，见图2。

图2 两组心力衰竭患者血压比较

2.2.3两组BNP水平的比较 给药后两组BNP水平均较用药前改善，两组BNP降低程度无统计学差异。

2.2.4两组EF水平的比较 用药后两组EF水平均较用药前改善，负荷组为(34.75±5.51)%，非负荷组为(35.20±3.72)%，但两组的EF改善程度无统计学差异。

2.3安全性分析 用药前后两组患者的肝、肾功能及电解质水平无统计学差异。负荷组有1例低血压，血压降至80/50 mmHg，无休克表现，给予补液0.5 h后血压恢复正常；1例头痛，1例阵发房颤。非负荷组有2例头痛。以上患者头痛程度轻、可耐受。阵发房颤持续约10 min自行转为窦性心律。两组均未发生皮疹、低钾血症、室性心律失常等其他不良反应。

3 讨论

心力衰竭作为心血管事件链的下游是治疗心血管疾病的最后“战场”。近年来, 虽然心力衰竭的治疗取得显著进步, 但心力衰竭的年病死率仍高达10%[3]，患心力衰竭后5年内病死率为50%[4]。正性肌力药物适用于低心输出量的心力衰竭患者，可缓解组织低灌注所致的症状，保证重要脏器的血流供应。但传统的正性肌力药物会增加心肌耗氧量及诱发心律失常，缺乏降低远期病死率的证据，有些药物长期应用甚至会增加病死率[5，6]。

左西孟旦是一种新型正性肌力药物。以Ca2+浓度依赖的方式与心肌肌钙蛋白C结合而产生正性肌力作用，增强心肌收缩力，但并不影响心室舒张；同时能激活血管平滑肌的ATP 敏感的K+通道开放，发挥舒张血管的作用；不引起心肌Ca2+超载和耗氧量增加，不增加心率，不易导致严重心律失常。此外，左西孟旦还具有抗炎、拮抗神经内分泌、抗氧化、促进NO合成、调节免疫、抗细胞凋亡等作用，有助于改善心力衰竭患者的预后[7，8]。

患者对左西孟旦的耐受良好，不良反应较少见，主要与其扩血管作用相关，最常见的不良反应为头痛(8.7%)和低血压(6.5%)。研究发现左西孟旦负荷组早期更易出现血压下降，可能与左西孟旦的给药方式尤其是负荷剂量有关[9]。本研究通过观察负荷、非负荷剂量给药方式的临床疗效比较，探讨左西孟旦非负荷给药方式的疗效和可行性。用药前两组患者基本情况、呼吸困难程度、BNP、EF值无显著差异。用药后两组呼吸困难程度、全身临床状况均明显改善，对肝、肾功能无明显影响。负荷组用药后30 min的呼吸困难好转程度优于非负荷组，用药后30 min的收缩压及舒张压均低于非负荷组，有统计学差异。两组治疗后BNP均明显下降，EF值均升高，两组无统计学差异。提示左西孟旦可明显改善难治性心力衰竭患者的血流动力学指标和临床症状。虽然负荷给药能快速达到血药浓度，能较快产生血流动力学效应并改善心力衰竭，但同时可能导致低血压等不良反应。目前一般认为，左西孟旦通常的给药方式负荷剂量6～12 μg/kg，负荷给药时间>10 min，之后持续静脉输注0.1 μg/(kg·min)。对于同时应用血管扩张剂或和正性肌力药物的患者推荐负荷剂量6 μg/kg；对于收缩压<100 mmHg 的患者，不需要负荷剂量，可直接用维持剂量，以防止发生低血压[5-10]。左西孟旦匀速非负荷给药方式治疗难治性心力衰竭安全、有效、方便。

左西孟旦作为第一个被上述“指南”推荐的Ca2+增敏剂，其疗效及安全性已获得众多临床研究证实[11，12]。在澳大利亚和新西兰其获准用于对急性顽固性心力衰竭患者的治疗。在欧美国家已应用10多年，被列入2005、2008年及2012《欧洲心脏病学会(ESC)急性心力衰竭诊疗指南》，推荐用于收缩功能不全所致的无严重低血压的症状性低心输出量

心力衰竭患者(Ⅱa级建议，B级证据)。2010年3月发布的中国《急性心力衰竭诊断和治疗指南》 指出：“急性心力衰竭患者使用左西孟旦，可明显增加心输出量和搏出量，降低肺动脉楔压、全身血管阻力和肺血管阻力；冠心病患者不增加病死率”[5]。左西孟旦为治疗心力衰竭的一个重要选择，但其远期疗效有待深入研究和不断完善。

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