α-[4-（N,N-二甲基）苯基]-α-三氟甲基-α-炔丙胺的不对称合成

(1.东华大学化学化工与生物工程学院，上海 201620；2.南昌航空大学科技学院，江西南昌 330034)

(1.东华大学化学化工与生物工程学院，上海 201620；2.南昌航空大学科技学院，江西南昌 330034)

以N，N-二甲基对溴苯胺为起始原料，利用含氟砌块法，经3步反应合成了α-［4-(N，N-二甲基)苯基］-α-三氟甲基-α-炔丙胺，其结构经1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS和HR-MS确证。

苯胺；叔丁基亚磺酰胺；炔丙胺；不对称合成

三氟甲基化合物在工业、医药等行业拥有良好的应用前景，但在自然界中很少存在，因此将三氟甲基官能团引入化合物这一课题成为当今有机氟化学中的研究热点之一。目前，构建三氟甲基化合物的方法主要包括亲核三氟甲基化反应［1］、亲电三氟甲基化反应［2］、经由三氟甲基自由基的三氟甲基化反应［3］、含三氟甲基砌块法［4］等。

本课题组一直致力于含氟化合物的不对称合成研究，于2010年报道了利用手性辅基诱导的α-三氟甲基-α-炔丙胺类化合物的合成方法［5］，并尝试将此方法应用到生物活性分子DPC 961［6］(Chart 1)的合成中。DPC 961是二氢喹唑啉酮类药物，是第二代HIV病毒非核苷逆转录酶的抑制剂。研究证明，DPC 961比已经上市的转移酶抑制剂药物Efavirenz活性更强，目前主要由手性拆分方法合成。

Chart 1

Scheme 1

在对DPC 961的逆合成分析中，需经历一步N，N-双保护的三氟甲基取代芳基酮亚胺的不对称亲核加成反应。为验证该步反应的可能性，本文以N，N-二甲基对溴苯胺(1)为起始原料，利用含氟砌块法，构建三氟甲基芳基酮化合物，经过3步反应合成了α-［4-(N，N-二甲基)苯基］-α-三氟甲基-α-炔丙胺(4，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS和HR-MS确证。

该方法的成功建立证明了由双取代苯胺可以合成α-三氟甲基-α-炔丙胺类化合物，为DPC961的合成提供了参考。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AV 400(400 MHz)型和 Bruker AV 400(376.5 MHz)型(高场为负)核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Nicolet 380 FT-IR型傅立叶变换红外光谱仪(KBr压片)。

所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)4-(N，N-二甲基)-2，2，2-三氟苯乙酮(2)的合成

氮气保护，在三口烧瓶中加入1 0.4 g(2 mmol)和无水THF 20 mL，搅拌下于-78℃缓慢滴加正丁基锂(3 mmol)的正己烷(1.25 mL)溶液，滴毕，反应2 h；缓慢升至0℃，反应30 min。冷却至-78℃得溶液A。于-78℃用双头针将A引入含三氟乙酸乙酯(3 mmol)的THF(20 mL)溶液中，升至室温，反应至终点(TLC监测)。加入饱和氯化铵溶液(30 mL)，用乙酸乙酯萃取(3×50 mL)，合并萃取液，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经快速柱层析［洗脱剂:B=V(石油醚)∶V (乙酸乙酯)=30∶1］纯化得淡黄色固体2 290 mg，产率67%；1H NMR δ:7.98(d，J=8.3 Hz， 2H)，6.70(d，J=9.3 Hz，2H)，3.14(s，6H)；19F NMR δ:-70.36(s)。

(2)4-(N，N-二甲基苯基)-2，2，2-三氟甲基叔丁基亚磺酰亚胺(3)的合成

氮气保护，在10 mL微波反应管中依次加入2 0.434 g(2 mmol)，(S)-叔丁基亚磺酰胺0.484 g(4 mmol)和Ti(OEt)40.912 g(4 mmol)，于40 W微波(70℃)辐射1 h(TLC监测)。用快速柱层析(洗脱剂:B=20∶1)纯化得黄色油状液体3 377 mg，产率59%；1H NMR δ:7.57(d，J=8.0 Hz，2H)，6.70(d，J=8.0 Hz，2H)，3.06(s，6H)，1.32(s，9H)；13C NMR δ:22.4，39.9，58.8，110.5，119.7(q，J=284.8 Hz)，123.92(q，J= 90.9 Hz)，131.4，132.6，152.4；19F NMR δ: -67.27(s)；IR ν:2 919，1 583，1 530，1 447，1 374，1 182，1 135，1 086 cm-1；ESI-MS m/z:321.0 {［M+H］+}；HR-ESI-MS m/z:Calcd for C14H19N2OSF{［M+H］+}321.124 8，found 321.123 7。

(3)4的合成

氮气保护，在三口烧瓶中依次加入无水THF 4 mL和环丙乙炔0.165 g(2.5 mmol)，降温至-78℃，搅拌下缓慢滴加正丁基锂(2.5 mmol)的正己烷(1.1 mL)溶液，滴毕，反应1 h；缓慢滴加3 0.321 g(1 mmol)和Ti(OEt)40.456 g(2 mmol)的无水THF(4 mL)溶液，缓慢升至室温，反应至终点(TLC监测)；降至0℃，加水2 mL，反应5 min。用硅藻土过滤，滤液加入乙酸乙酯(15 mL)稀释，加入饱和氯化铵溶液(15 mL)，分液，水层用乙酸乙酯(2×15 mL)萃取，合并有机层，用无水Na2SO4干燥，浓缩后经快速柱层析(洗脱剂:B= 20∶1)纯化得黄色油状液体4 282 mg，产率73%；1H NMR δ:7.57(d，J=8.6 Hz，2H)，6.71(d，J=9.0 Hz，2H)，3.00(s，6H)，1.24(m，9H)，0.88(m，4H)；19F NMR δ:-77.27(s)；IR ν: 3 095，2 925，2 252，1 637，1 580，1 416，1 063， 1 025 cm-1；ESI-MS m/z:409.2{［M+Na］+}；HR-ESI-MS m/z:Calcd for C19H25N2OSF3Na{［M+ Na］+}409.153 7，found 409.154 0。

2 结果与讨论

2.1 合成

(1)3的合成

由于含有三氟甲基的亚胺非常不稳定，3必须现制现用。首先尝试室温反应过夜，3收率35%；随后尝试微波辐射反应，结果发现2和(S)-叔丁基亚磺酰胺于40 W微波(70℃)辐射1 h，原料转化完全，3收率59%。

(2)4的合成

参考本课题组发展的手性辅基诱导的α-三氟甲基-α-炔丙胺类化合物的合成方法，发现亚胺3也可在低温顺利与现场生成的环丙基炔基锂试剂发生亲核加成反应得4，收率中等(73%)，非对映选择性较高(d/r＞99/1)。推测该反应经历一个六元环过渡态(Chart 2)，其中大位阻的叔丁基处于e键，由于三氟甲基与硫原子的孤对电子之间有相互斥力，使得三氟甲基也处于e键，同时路易斯酸与叔丁基亚磺酰基上的O和N配位，导致过渡态T的形成。三氟甲基在这个反应中起到了非常重要的作用，其不仅可以活化碳氮双键，也可以影响反应的非对映选择性。

以N，N-二甲基对溴苯胺为原料，以31%的总收率和高对映选择性合成了α-［4-(N，N-二甲基)苯基］-α-三氟甲基-α-炔丙胺，为DPC 961的合成提供理论依据。

Chart 2

［1］Singh R P，Kirchmeier R L，Shreeve J M.TBAF-catalyzed direct nucleophilic trifluoro methylation of α-keto amides with trimethyl(trifluoromethyl)silane［J］.J Org Chem，1999，64(24):2579-2581.

［2］Zhang X G，Dai H X，Masayuki W，et al．Pd(Ⅱ)-catalyzed ortho trifluoromethylation of arenes and insights into the coordination mode of acidic amide directing groups［J］.J Am Chem Soc，2012，134(29): 11948-11951.

［3］王兮，张艳，王剑波.经由三氟甲基自由基的三氟甲基化反应研究进展［J］.中国科学:化学，2002，42 (10):1417-1427.

［4］Rozen S，Lerman O，Kol M，et al．Electrophilic fluorination of unsaturated systems with the recently developed acetyl hypofluorite［J］.J Org Chem，1985，50 (24):4753-4758.

［5］Xiao H Q，Huang Y G，Qing F L.Highly diastereoselective synthesis of α-trifluoromethylated α-propargylamines by acetylide addition to chiral CF3-substituted N-tert-butanesulfinyl ketimines［J］.Tetrahedron: Asymm，2010，21(24):2949-2955.

［6］Magnus N A，Confalone P N，Storace L.A new asymmetric 1，4-addition method:Application to the synthesis of the HIV non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor DPC 961［J］.Tetrahedron Lett，2000，41(17): 3015-3019.

α-［4-(N，N-二甲基)苯基］-α-三氟甲基-α-炔丙胺的不对称合成*

俞 伟1，陆 雷1，谢全焕1，杨家林1，李志军2，黄焰根1

Asymmetric Synthesis of α-(4-N，N-dimethylaminophenyl)-α-trifluoromethylated-α-propargylamine

YU Wei1， LU Lei1， XIE Quan-huan1，YANG Jia-lin1， LI Zhi-jun2， HUANG Yan-gen1
(1.College of Chemistry，Chemical Engineering and Biotechnology，Donghua University，Shanghai 201620，China；2.School of Science and Technology，Nanchang Hangkong University，Nanchang 330034，China)

A α-trifluoromethylated-α-propargyl sulfonamide compound，α-(4-N，N-Dimethylaminophenyl)-α-trifluoromethylated-α-propargylamine，was synthesized by a three-step reaction from phenylamine.The structure was confirmed by1H NMR，13C NMR，19F NMR，IR，MS and HR-MS.

phenylamine；tert-butanesulfonamide；propargylamine；asymmetric synthesis

O621.3

A

1005-1511(2014)01-0100-03

2012-10-22；

2013-11-28

中央高校基本科研业务费专项资金资助项目；上海市教委科研创新项目(13ZZ047)

俞伟(1988-)，男，汉族，浙江嘉兴人，硕士研究生，主要从事有机合成的研究。

黄焰根，博士，副教授，Tel.021-67792612，E-mail:hyg@dhu.edu.cn