抗VEGF药物在糖尿病性视网膜病变治疗中的应用

陈娟 吕红彬

抗VEGF药物在糖尿病性视网膜病变治疗中的应用

陈娟 吕红彬

糖尿病性视网膜病变；血管内皮生长因子；抗VEGF 药物

糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最常见的微血管并发症之一，是发达国家工作人群主要致盲眼病之一。近年来，抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)药物广泛用于DR的治疗，并取得不错的效果。Pegaptanib是第一个被FDA批准用于玻璃体内注射的药物，其主要作用在于抑制新生血管生成、减轻视网膜水肿以维持DR患者视力，但不能提高DR患者视力；Bevacizumab在成本-效益方面具有优势；Ranibizumab相对分子质量较小，在药物通透性上具有优势；Aflibercept主要作用于VEGF受体系统；Bevasiranib是一种小分子干扰RNA，主要干扰mRNA产生VEGF基因的表达。现就几种抗VEGF药物在DR中的研究进展作一综述。

[眼科新进展，2014，34(4)：397-400]

糖尿病性视网膜病变(diabetic retinopathy,DR)是糖尿病最常见的并发症之一，已成为大多数发达国家工作人群(20～74岁)首要的致盲眼病之一[1]，国际卫生组织预计，至2025年全球糖尿病患者将达到3亿，其中约1/3将发展为DR[2]。DR患者可能因发生糖尿病性黄斑水肿(diabetic macular edema,DME)、黄斑缺血、增生型糖尿病性视网膜病变(proliferative diabetic retinopathy,PDR)、玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离、新生血管性青光眼等微血管并发症，逐渐或突然出现视力下降，最终发展至失明。许多研究发现[3-4]，血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor ,VEGF)在DR发生、发展过程中起着重要作用，因此玻璃体内注射抗VEGF药物被广泛应用于DR的治疗。

1 VEGF与DR的关系

VEGF又称血管通透性因子(vascular permeability factor,VPF)，因最早发现其可以增加微血管通透性而得名[5]，后来研究发现它能有效地促进血管内皮细胞生长，使新生血管形成，故改名为VEGF[6]。VEGF家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E及胎盘生长因子(placental growth factor,PLGF)，其中VEGF-A是促血管生成最强的因子，也是调节生理性及病理性血管生成的主要因子。VEGF-A至少有9种亚型，其中包括VEGF12l、VEGF145、VEGF148、VEGF162、VEGF165、VEGF165b、VEGF183、VEGF189及VEGF206等。

有研究表明，VEGF大多是由固体瘤缺氧刺激产生的，并推测眼内新生血管形成是由缺氧诱导产生的VEGF所介导的[7]。DR早期病理改变为视网膜周细胞丢失及内皮细胞屏障功能受损导致血管通透性增加，引起视网膜内出血、渗出以及毛细血管闭塞，出现无血管灌注区。随后，视网膜局部缺氧刺激产生VEGF等促血管生成因子。VEGF通过与视网膜内皮细胞上特异表达的VEGF受体结合，经酪氨酸蛋白激酶途径将信号传入细胞内，可刺激血管内皮细胞的增殖、移行，并改变细胞外基质，诱导视网膜新生血管的形成。这种新生血管可长入玻璃体并引起玻璃体出血，最终引起牵拉性视网膜脱离等。同时，VEGF具有很强的血管通透作用，它可以显著增加微血管的通透性，破坏血-视网膜屏障，使细胞外液积聚于黄斑，引起黄斑水肿，导致视力减退。

2 抗VEGF药物在DR中的应用

目前眼科临床使用的各种抗VEGF药物均是通过作用于VEGF或VEGF信号通路中的不同环节，抑制VEGF产生或VEGF与受体结合发生级联反应，从而抑制新生血管生长及血管渗漏，达到改善患者视力的目的。抗VEGF药物主要包括：RNA适体(Pegaptanib)、VEGF特异性抗体(Ranibizumab和Bevacizumab)、免疫球蛋白G-VEGF受体融合蛋白(Aflibercept)、小分子干扰RNA(small interfering RNA,siRNA;Bevasiranib)等。

2.1PegaptanibPegaptanib(哌加他尼钠，商品名Macugen)是一种能特异性结合VEGF165的RNA适体，通过抑制VEGF与其位于血管内皮细胞表面的受体结合而降低血管通透性，抑制新生血管生成。2004年，Pegaptanib被美国FDA批准用于AMD的治疗，也是第一个被美国FDA批准用于玻璃体内注射的抗VEGF药物。近年来逐渐应用于DR的治疗。Adamis等[8]观察DME患者玻璃体内注射Pegaptanib后视网膜新生血管的变化时发现，玻璃体内注射Pegaptanib后36周多数有视网膜新生血管的DME患者出现新生血管消退。2011年，一项为期2 a的多中心、随机、双盲临床试验观察到玻璃体内注射Pegaptanib治疗DME较假注药组视力明显提高(P<0.01)[9]。研究还发现玻璃体内注射Pegaptanib治疗后可能会降低DME患者行视网膜激光光凝的几率[9-10]。

2.2BevacizumabBevacizumab(贝伐单抗，商品名Avastin)是一种重组人源化的全长单克隆IgG抗体，能结合VEGF-A所有亚型，半衰期为17～21 d。Bevacizumab于2004年被FDA批准用于转移性结肠、直肠癌的静脉注射治疗，目前还未被批准用于玻璃体内注射，但因其价格较便宜，作用时间长，已被广泛核准标示外使用于玻璃体内注射。研究发现[11],PDR患者玻璃体内注射Bevacizumab (intravitreal Bevacizumab,IVB)后玻璃体及血浆VEGF水平均下降。Avery等[12]观察IVB(6.25 μg～1.25 mg)治疗32例(45眼)继发于糖尿病的DR和(或)虹膜新生血管患者的效果时发现，在IVB后24 h所有新生血管即出现渗漏减少，短期结果表明IVB能快速消退PDR引起的视网膜和(或)虹膜新生血管；使用最低剂量(6.25 μg)注射不但可以达到治疗效果而且能降低全身性副作用。Oshima等[13]对发生虹膜新生血管的PDR患者进行IVB，治疗后1周全部眼虹膜新生血管都消退，2个月后可重复注射，并推测IVB可预防虹膜新生血管的再次出现。有学者报道IVB治疗PDR不仅可以使新生血管消退还可以提高视力、降低眼压[14]。IVB用于发生玻璃体积血的PDR患者发现新生血管明显消退及玻璃体出血快速吸收[15]。

Schmidinger等[16]观察重复IVB治疗全视网膜光凝术(panretinal photocoagulation,PRP)后出现持续性新生血管的PDR患者时发现，IVB可使视网膜新生血管显著减少，效果平均持续2.9个月，并推测周期为3个月的IVB治疗可能是控制PDR患者出现持续性新生血管的有效方法。Demir等[17]评估44例(44眼)PDR行玻璃体切除术(pars plana vitrectomy,PPV)患者术前接受IVB后，对术中及术后1 d、1个月玻璃体出血的影响，其中22眼PPV术前3 d行IVB 25 mg·mL-1，其余作为对照组。观察发现对照组及PPV联合IVB组术中分别有14眼(63.6%)及7眼(31.8%)发生玻璃体出血；术后1 d PPV组及PPV联合IVB组分别有11眼(50.0%)及4眼(18.2%)发生玻璃体出血；术后1个月PPV组及PPV联合IVB组分别有6眼(27.3%)及2眼(9.1%)发生玻璃体出血；差异均具有统计学意义。同时，其他研究[18-20]也发现PDR患者PPV术前接受IVB后，其荧光素造影显示新生血管渗漏减少、新生血管消退、术中剥离增殖膜时出血减少、术后平均视力提高。说明PPV术前行IVB治疗可减少PDR患者术中及术后1个月玻璃体出血的发生。Synek等[21]对IVB与IVB联合玻璃体内注射曲安奈德(intravitreal triamcinolone acetonide,IVT)治疗难治性DME的疗效进行比较发现，尽管IVB联合IVT在早期可能会快速提高视力，但后期并没有明显的叠加效应，反而增加并发性白内障及眼压升高等并发症的发生风险，故IVB治疗难治性DME更具优越性。最近一项临床试验比较IVB、IVB联合IVT与黄斑激光光凝(macular laser photocoagulation,MPC)3种方法治疗DME疗效。该试验将DME患者随机分成3组，IVB组接受IVB 1.25 mg、IVB联合IVT组接受IVB 1.25 mg 及IVT 2 mg、MPC组接受黄斑区局灶性或改良激光光凝。结果发现，治疗6个月时IVB组黄斑部视网膜厚度降低程度及平均视力改善效果优于其他两组，但24个月时黄斑部视网膜厚度与其他两组没有明显差异[22]。Chan等[23]对29例(29眼)接受Tenon囊下注射曲安奈德联合IVB、局部/格栅样光凝术及3种方法联合治疗难治性DME的疗效进行1 a的观察发现，与单纯局部/格栅样光凝术治疗相比，3联法治疗组黄斑中心凹厚度持续下降，但视力显著改善仅见于最佳矫正视力基线较低的患者。

2.3RanibizumabRanibizumab (雷珠单抗，商品名Lucentis)是人单克隆抗VEGF抗体片段重组体，是为玻璃体内注药所研制的特异性小分子抗体片段，具有更好的视网膜穿透力，能结合VEGF-A所有亚型，可阻止VEGF诱导的血管高通透性，被FDA批准用于湿性AMD及DME的治疗。Ranibizumab相对分子质量为48 400(Bevacizumab相对分子质量为149 000)，作用是Bevacizumab的5～20倍，价格是Bevacizumab的40倍。Boras等[24]观察9名DME患者行玻璃体内注射Ranibizumab (intravitreal ranibizumab,IVR)治疗时发现，IVR能有效改善视力、降低黄斑中心凹厚度；但需要重复注射以控制病情。Alpatov等[25]观察25名DME患者行IVR 0.5 mg发现，治疗DME需重复给药，平均需IVR 1.7次；第一次IVR后视力从0.29±0.03提高至0.36± 0.04，最后一次IVR后视力提升至0.38 ± 0.04 ；第一次IVR后1个月中央视网膜厚度从(469.0±36.3)μm降低至(353.0±31.5)μm，最后一次IVR后中央视网膜厚度为(346.0±30.3)μm。

Filho等[26]观察PRP术后联合IVR治疗PDR发现，48周后联合治疗比单独PRP术后荧光素渗漏明显减少，同时联合治疗有对抗PRP后视力轻度降低和DME的效果。Do等[27]对IVR、激光光凝及IVR联合激光光凝3种方法治疗DME的疗效进行比较发现，3 a后IVR组黄斑中心凹厚度降低最多且最佳矫正视力提高最多，同时还发现广泛激光光凝可能对减少重复IVR的次数有作用。

2.4AfliberceptAflibercept(阿柏西普,商品名VEGF Trap-Eye)是VEGF受体诱饵重组融合蛋白，能有效地阻止VEGF-A、VEGF-B及PIGF所有亚型的活性，其亲和力是Ranibizumab的140倍，能有效地抑制新生血管的生成。2011年Aflibercept被FDA批准用于湿性AMD的治疗。一项多中心、随机、双盲、Ⅱ期临床试验[28]，将221名DME患者随机分为5组，其中4组玻璃体内注射不同剂量、不同给药间隔的Aflibercept，黄斑激光光凝治疗作为对照组。24周后4个玻璃体内注射Aflibercept组最佳矫正视力提高8.6～11.4个字母，与激光光凝组提高的2.5个字母相比，差异均有统计学意义(均为P<0.001)；52周后4个试验组最佳矫正视力提高9.7～12.0个字母，与激光光凝组下降1.3个字母相比，差异均有统计学意义(均为P<0.001)；术后52周4个试验组视网膜中央厚度较术前减少165.4～227.4 μm，与对照组减少的 58.4 μm相比，差异具有统计学意义。目前旨在评价Aflibercept治疗DME的有效性和安全性的两项Ⅲ期临床试验已经启动。

2.5BevasiranibBevasiranib是一种siRNA，是第一个用于治疗湿性AMD的siRNA药物。它通过干扰mRNA，引起转录后沉默产生VEGF基因的表达，减少VEGF的生成，但不能影响已有的VEGF蛋白[29]。有研究发现[30]，在荷兰黑带兔玻璃体内注射Bevasiranib后，在玻璃体、虹膜、视网膜内均检测出Bevasiranib，其中玻璃体内浓度最高。Bevasiranib的安全性已得到临床研究支持。因此推测，Bevasiranib将作为抗VEGF药物广泛应用于PDR及DME的治疗。

3 眼部其他疾病中的应用

多个研究表明[31-32]，抗VEGF药物治疗湿性AMD可以使黄斑中心凹厚度下降及视力提高。Franqueira等[33]使用IVR治疗高度近视性脉络膜新生血管，在3 a的随访中发现大部分患者获得或维持较佳的矫正视力。Figueroa等[34]发现抗VEGF药物可以使视网膜中央静脉阻塞引起的黄斑水肿患者的视力提高。还有研究发现，IVR治疗早产儿视网膜病变可以使其新生血管完全消退，同时不妨碍周边视网膜正常血管的生长[35]。8名继发于Coats病的部分或完全性渗出性视网膜脱离使用激光光凝术和(或)冷冻疗法联合IVB治疗，8.5个月后观察到Coats病引发的视网膜下积液及视网膜渗出液吸收[36]。

4 抗VEGF药物治疗的缺点与并发症

虽然玻璃体内注射抗VEGF药物发生的不良事件报道较少。但玻璃体内注射是一种有创的途径，本身即存在着引起化脓性眼内炎、孔源性视网膜脱离等并发症的可能，且药物在玻璃体内存在时间短，需反复注射[27]，增加了发生眼部不良事件的概率。Moradian等[37]观察IVB治疗活动性、进展性PDR时发现IVB在促进玻璃体积血吸收、新生血管消退的同时可能会促进纤维增生、增加牵拉性视网膜脱离的风险。IVB治疗Coats病5个月后发现，有一半患者发展为玻璃体纤维化并最终发生牵拉性视网膜脱离[36]。其他眼部严重不良事件还包括视网膜中央动脉阻塞[38]、玻璃体出血、晶状体损伤、局部上睑下垂等[23]。研究发现2例单眼IVB 1.25 mg后，其对侧未注射药物眼出现视网膜、虹膜新生血管渗漏轻微减少，提示在玻璃体内大剂量注射可能达到系统性治疗的作用，因此，需引起对全身副作用的关注[12]。全身不良事件包括血栓形成、出血、高血压、蛋白尿及较少出现的脑血管意外、心肌梗塞、短暂性脑缺血发作、肺栓塞及血栓性静脉炎等[39]。

5 展望

迄今为止，玻璃体内注射抗VEGF药物治疗DR已被证实短期内有效，但其长期的疗效与安全性有待更多的多中心权威性临床试验来验证。并且，目前玻璃体内注射抗VEGF药物使用最低有效治疗剂量、理想的用药间隔时间及有效的联合治疗方案等问题仍未达成一致。希望今后能有大规模的关于抗VEGF药物治疗DR的疗效及安全性研究，以指导临床用药。

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date：Oct 8,2013

Application of anti-VEGF drugs in diabetic retinopathy

CHEN Juan,LV Hong-Bin

diabetic retinopathy; vascular endothelial growth factor; anti-VEGF drug

Diabetic retinopathy (DR), the most common microvascular complication of diabetes mellitus (DM), is a major cause of blindness in the working-age population of developed country. In recent years, anti-vascular endothelial growth factor (anti-VEGF)drugs have been widespread used to treat DR and proven effectively. Pegaptanib is the first drug approved intravitreal injection by FDA, its main functions are inhibiting angiogenesis and relieving thickness of edema retina to maintain but not improve the visual acuity of DR; Bevacizumab has advantage in cost-benefit; Ranibizumab has advantage in permeability for its small molecular; Aflibercept is mainly aimed to receptor of VEGF; Bevasiranib is a small molecular of RNA interference, mainly interferes mRNA producing express gene VEGF. This paper reviews the recent advances in the application of anti-VEGF drugs in DR.

陈娟，女，1987年2月出生，在读硕士研究生。研究方向：眼底病学。联系电话：13608288571；E-mail:411467775@qq.com

AboutCHENJuan:Female,born in February,1987.Postgraduate student.Tel:13608288571;E-mail:411467775 @qq.com

2013-10-08

646000 四川省泸州市，泸州医学院附属医院眼科

吕红彬，E-mail: 250512120 @qq.com

陈娟,吕红彬.抗VEGF药物在糖尿病性视网膜病变治疗中的应用[J].眼科新进展,2014,34(4):397-400.

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10.13389/j.cnki.rao.2014.0110

修回日期：2013-11-25

本文编辑：盛丽娜

Accepteddate:Nov 25,2013

From theDepartmentofOphthalmology，theAffiliatedHospitalofLuzhouMedicalCollege,Luzhou646000,SichuanProvince,China

Responsibleauthor:LV Hong-Bin,E-mail: 250512120@qq.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(4):397-400]