血红素加氧酶-1与角膜病、青光眼、白内障及视网膜疾病的关系△

张荟 蒋沁 姚进

血红素加氧酶-1与角膜病、青光眼、白内障及视网膜疾病的关系△

张荟 蒋沁 姚进

血红素加氧酶-1；角膜病；青光眼；白内障；视网膜病；抗氧化；细胞保护

血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)是体内最重要的内源性抗氧化酶之一。它可以催化血红素分解为一氧化碳、铁离子和胆绿素，HO-1及其产物具有抗氧化、抗炎和抗凋亡等功能。越来越多的研究显示，诱导HO-1表达上调可以保护角膜、小梁网、晶状体及视网膜等眼部组织免受氧化损伤，成为治疗相关眼科疾病的潜在靶点。本文就HO-1在眼科疾病中的最新研究进展作一综述。

[眼科新进展，2014，34(4)：385-388]

氧化应激是多种眼科疾病发生发展的重要机制。机体通过本身的内源性抗氧化系统抵抗氧化损伤,血红素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)就是其中分布最广泛的一种抗氧化酶。HO-1与其他抗氧化酶不同，它能将血红素分解成等摩尔的胆绿素、铁离子和CO[1]，而这些终末产物同时也具有抗氧化活性,发挥强大的细胞保护作用[2-3]。近年来，HO-1的抗氧化、抗炎、抗凋亡等作用引起越来越多的关注。深入了解其与眼科疾病的关系，将为调控HO-1治疗眼科疾病提供理论基础。本文就HO-1在眼科疾病中的最新研究进展作一综述。

1 HO-1简述

HO有三种亚型，即HO-1、HO-2和HO-3。研究最多的是HO-1同工酶。人体中HO-1相对分子质量为32 800,由288个氨基酸组成。HO-1又称热休克蛋白32，能被过氧化氢、紫外线、重金属(如钴、铬等)、低氧和细胞因子等多种因素诱导并显著表达。因此，HO-1也称诱导型HO。HO-2是在正常生理条件下起作用的结构型HO，在体内稳定表达，不受外界因素干扰。HO-3降解血红素的能力极低，其确切功能还有待进一步研究。

2 HO-1的调节、诱导因素和作用

HO-1比任何酶都易被多种刺激所诱导，其表达主要是在转录水平上进行调节。HO-1启动子上有两个增强子区，即El和E2。多个应激反应元件位于El和E2之间，使HO-1具有强诱导性[4]。应激反应元件包括核因子-E2相关因子2(nuclear factor-E2 related factor2,Nrf2)、转录因子活化蛋白1、核转录因子κB、缺氧诱导因子-1等。其中几个重要的信号通路介导外部刺激对HO-1的诱导反应。丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族(p38、ERK和JUK)直接或间接参与HO-1的上调。PI3K/Akt、JAK-STAT、TLR、IL-10及蛋白激酶A、C、G等也参与HO-1基因的调控。人群中HO-1的表达水平是千变万化的，这是因为HO-1基因的启动子具有高度多态性，包含不同重复数量GT二核苷酸序列[5]。研究发现，在GT短序列(GT≤23)的内皮细胞中，HO-1基因转录和表达的水平更高，细胞保护作用更强[6]。

HO-1抗氧化、抗炎、抗凋亡作用与其催化产物CO、游离铁和胆绿素密切相关。内源性CO主要来自HO的催化反应，是体内重要的细胞信号分子，调节体内多种生理和病理过程。CO以自分泌或旁分泌方式与胞浆内可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)结合，催化三磷酸鸟苷(GTP)生成环鸟苷酸(cGMP)，刺激依赖cGMP的蛋白激酶、磷酸二酯酶或调节离子通道。大量研究表明CO介导了HO-1 的主要抗炎抗氧化功能[7-8]。游离铁能迅速诱导铁蛋白合成并与之结合，促进游离铁的螯合，使细胞内铁含量减少，因此铁蛋白具有抗氧化的作用。最近的研究证明，HO-1的细胞保护作用与铁蛋白的表达升高有关[9]。胆绿素是机体重要的内源性强效抗氧化剂。实验证明，在各种病理生理活动中胆绿素具有很强的细胞保护作用[10-12]。

3 HO在眼内的分布

HO-1是机体重要的抗氧化酶，在眼内广泛分布。Abraham等[13]1987年首次在人角膜上皮细胞中发现HO的活性。以后的研究进一步发现HO也分布在眼内其他组织。HO-2作为组成型HO，在视网膜上的不同分布取决于动物的物种。HO-2只在猴视网膜神经节细胞(retinal ganglion cell,RGC)的胞体中分布，而不存在于内丛状层、内核层和外核层[14]。HO-2分布在龟视网膜光感受器、无长突细胞、双极细胞和神经节细胞内。在大鼠中，HO-2分布在内层视网膜的神经节细胞和无长突细胞中[15]。与HO-2不同，HO-1是诱导型HO，体内、体外实验证明，在诱导因素的作用下，视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)细胞[16]、RGC[17]、光感受器细胞[18]、Müller细胞[19]、晶状体上皮细胞(human lens epithelial cells,LECs)[20]和小梁网细胞[21]等均有HO-1的表达。HO-3在眼内的分布仍未知。

4 HO-1与眼科疾病

4.1HO-1与角膜病角膜病是我国主要的致盲性眼病之一。由于角膜的特殊解剖位置，其易于受到创伤和感染等外界刺激因素的影响；同时由于角膜本身没有血管，机体循环内的抗氧化分子难以到达角膜上皮，因此角膜自身的抗氧化防御系统显得尤为重要。Braunstein等[22]用人角膜上皮细胞系(human corneal epithelial cell line， HCE-T)研究发现，给予HO-1诱导剂(氯化锌、氯化亚锡和血红素)可减少眼部刺激(包括过氧化氢、异丙醇、氢氧化钠和三氯乙酸)的细胞毒作用；相反，给予HO-1抑制剂锌原卟啉(ZnPP)能增强刺激物对细胞活性的影响。Patil等[23]在角膜炎动物模型的研究中发现，用氯化亚锡诱导HO-1的表达，可加快角膜炎小鼠的伤口愈合，角膜基质细胞浸润减轻，促炎性脂质介质和细胞因子的产生也显著减少。Bellner等[24]用HO-2缺失的小鼠和野生型小鼠制作角膜机械损伤模型，他们发现HO-2缺失的小鼠角膜炎症和新生血管更明显，同时其角膜损伤处HO-1的诱导表达减少，用胆绿素预处理能减弱HO-2缺失小鼠的炎症和新生血管反应。Bellner等[25]进一步研究发现，胆绿素还能挽救HO-2缺失小鼠角膜损伤后久治不愈的慢性炎症。Halilovic等[26]用体外角膜损伤模型研究发现，角膜擦伤后HO-1及其活性短暂性升高。用胆绿素或CORM-A1(CO供体)能加速伤口的愈合。这些体内、体外的研究结果表明，HO-1在控制角膜炎症反应中起到至关重要的作用。

4.2HO-1与青光眼青光眼是一种进行性视神经病变，是以特征性的视野缺损为特点的眼科疾病。目前认为，氧化应激在青光眼的发生发展中起重要作用，RGC及其轴突进行性死亡是视野缺损的最终原因。由此，保护RGC在青光眼治疗中尤为重要。最近有实验证明，钴原卟啉(CoPP)诱导大鼠RGC高表达HO-1，通过减少p53、 caspase-3、核转录因子-κB、iNOS和MCP-1介导的巨噬细胞浸润，从而对急性青光眼导致的视网膜缺血再灌注损伤起保护作用[27]。Koriyama等[28]研究发现，α-硫辛酸通过Keap1/Nrf2信号通路诱导HO-1的表达，保护RGC免受氧化应激损伤。病理性眼压升高是青光眼的主要危险因素之一。Privitera等[29]发现应用HO-1的诱导剂——氯高铁血红素可以降低兔眼压，从而减少高眼压对RGC的损伤。此外，CO作为HO-1的主要产物之一，大量研究证明CO也是眼压的重要调节分子[30]。这些研究结果表明，HO-1/CO作为眼压的调节因子，为青光眼的治疗提供了新的靶点。

4.3HO-1与白内障白内障是晶状体部分或完全的混浊，它是世界上可逆性致盲性眼病的主要病因。年龄相关性白内障的发病机制是复杂的，尚未得到充分的阐明。一般认为，氧化应激在白内障的发生和发展中起十分重要的作用[31-32]。HO-1是反映细胞氧化应激水平的敏感可靠的指标，且具有抗氧化损伤的作用。Abraham等[33]发现，将人HO-1基因转染到兔玻璃体内，在晶状体内检测到HO-1 mRNA的表达。最近有研究证明，白藜芦醇通过增加HO-1、超氧化物歧化酶-1和过氧化物酶对人LECs氧化损伤起保护作用[20]，褪黑激素通过PI3K/Akt信号通路诱导HO-1、Nrf2、过氧化氢酶和丙二醛的表达，保护LECs免受过氧化氢导致的细胞凋亡[34]。但HO-1与白内障的关系还需进一步研究。

4.4HO-1与年龄相关性黄斑变性年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration,AMD)是发达国家老龄人中视力丧失的首要病因。随着我国人口老龄化趋势的加剧，AMD的患病率有不断增高的趋势。AMD的发病机制虽然不完全清楚，但氧化应激在AMD的发生发展中起重要作用。HO-1被认为是一种抗氧化损伤的细胞防御因子。Frank等[35]研究发现，人RPE中HO-1和HO-2抗原水平随年龄增加而降低，其中新生血管性AMD患者相对于正常对照组降低更明显。Miyamura等[36]也观察到在正常人RPE中，HO-1 mRNA和HO-1蛋白的表达随年龄增长而下降。HO-1在人RPE中的表达随着年龄的增加而减少。提示HO-1的表达减少可能参与了AMD的发生发展过程。最近体外实验证明，姜黄素诱导人RPE中HO-1的表达，减少ROS的产生，从而缓解人RPE氧化应激损伤[37]。再者，有研究指出黄酮类化合物通过Nrf2通路上调HO-1的表达，阻断细胞内活性氧的累积，保护RPE和RGC氧化应激诱导的损伤[16,38]。最新研究发现，虾青素激活PI3K/Akt通路，上调Nrf2介导的HO-1、苯醌氧化还原酶1等的表达，可减轻RPE氧化应激损伤[39]。

4.5HO-1与糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变(diabetic retinopathy，DR)是最常见的糖尿病微血管并发症之一，是成年人群致盲的主要原因之一。大量研究证明，氧化应激是DR发生发展中的关键因素。流行病学研究发现，血糖控制不佳、抗氧化酶mRNA的低表达与DR的发生发展密切相关[40]。Castilho等[41]研究发现，采用电穿孔基因转染技术将pcDNA3-HO-1质粒转入视网膜血管内皮细胞，HO-1的表达和活性增加，HO-1在氧化或氧化应激条件下对血管内皮细胞起保护作用。da Silva等[42]发现糖尿病患者视网膜中的HO-1 mRNA表达是降低的。与糖尿病患者结果不同，链脲佐菌素(streptozotoein，STZ)诱导的糖尿病大鼠6周后视网膜HO-1表达增加[43]。提示糖尿病大鼠早期，视网膜HO-1的表达增加可能是应激性增加，在病程的进展中HO-1可能会有一个时间依赖性的变化。这与细胞实验研究相一致，在血管内皮细胞中葡萄糖对HO-1的诱导依赖于葡萄糖的自身水平，葡萄糖轻度增高，HO-1的表达和活性增加，以抗氧化应激和细胞凋亡，而葡萄糖增加过多，活性氧大量生成，阻断HO-1的上调，最终导致细胞的高死亡率[44]。进一步研究发现，氯高铁血红素诱导HO-1表达上调可减轻糖尿病大鼠RGC的病理损害[45]。以上结果均显示了HO-1治疗DR的可喜前景。

5 问题与展望

综上所述，HO-1在眼部组织氧化应激及其他因素诱导下发挥强效的细胞保护作用。因此，HO-1是治疗AMD、DR等眼科疾病的一个潜在靶点，具有重要的临床意义。

近年来大量实验证明，HO-1诱导剂通过HO-1表达上调参与眼组织的细胞防御，但其是否有不利作用尚需进一步证明。如何以恰当的方式诱导HO-1在眼内适时、适度、安全地表达是目前研究的方向。另外，目前对HO-1的研究大多集中在动物和细胞实验上，在临床应用方面缺乏相应的例证。随着研究方法的推进和临床试验的开展，HO-1在眼科疾病的应用将成为可能，研发的HO-1诱导剂相关药物或HO-1基因疗法有望成为最具潜能的眼科疾病治疗方法。

1 Maines MD.The heme oxygenase system:past,present,and future[J].AntioxidRedoxSignal,2004,6(5):797-801.

2 Durante W.Heme oxygenase-1 in growth control and its clinical application to vascular disease[J].JCellPhysiol,2003,195(3):373-382.

3 Li Volti G,Zappala A,Leggio GM,Mazzola C,Drago F,La Delia F,etal.Tin chloride enhances parvalbumin-positive interneuron survival by modulating heme metabolism in a model of cerebral ischemia[J].NeurosciLett,2011,492(1):33-38.

4 Paine A,Eiz-Vesper B,Blasczyk R,Immenschuh S.Signaling to heme oxygenase-1 and its anti-inflammatory therapeutic potential[J].BiochemPharmacol,2010,80(12):1895-1903.

5 Exner M,Minar E,Wagner O,Schillinger M.The role of heme oxygenase-1 promoter polymorphisms in human disease[J].FreeRadicBiolMed,2004,37(8):1097-1104.

6 Taha H,Skrzypek K,Guevara I,Nigisch A,Mustafa S,Grochot-Przeczek A,etal.Role of heme oxygenase-1 in human endothelial cells lesson from the promoter allelic variants[J].ArteriosclerThrombVascBiol,2010,30(8):1634-1641.

7 Bijjem KRV,Padi SSV,lal Sharma P.Pharmacological activation of heme oxygenase (HO)-1/carbon monoxide pathway prevents the development of peripheral neuropathic pain in Wistar rats[J].NaunynSchmiedebergsArchPharmacol,2013,386(1):79-90.

8 Li L,Li CM,Wu J,Huang S,Wang GL.Heat shock protein 32/heme oxygenase-1 protects mouse Sertoli cells from hyperthermia-induced apoptosis by CO activation of sGC signalling pathways[J].CellBiolInt,2014,38(1):64-71.

9 Lanceta L,Li C,Choi AM,Eaton JW.Haem oxygenase-1 overexpression alters intracellular iron distribution[J].BiochemJ,2013,449(1):189-194.

10 Jie Q,Tang Y,Deng Y,Li Y,Shi Y,Gao C,etal.Bilirubin participates in protecting of heme oxygenase-1 induction by quercetin against ethanol hepatotoxicity in cultured rat hepatocytes[J].Alcohol,2013,47(2):141-148.

11 Song S,Wang S,Ma J,Yao L,Xing H,Zhang L,etal.Biliverdin reductase/bilirubin mediates the anti-apoptotic effect of hypoxia in pulmonary arterial smooth muscle cells through ERK1/2 pathway[J].ExpCellRes,2013,319(13):1973-1987.

12 Sugimoto R,Tanaka Y,Noda K,Kawamura T,Toyoda Y,Billiar TR,etal.Preservation solution supplemented with biliverdin prevents lung cold ischaemia/reperfusion injury[J].EurJCardiothoracSurg,2012,42(6):1035-1041.

13 Abraham NG,Lin JH,Dunn MW,Schwartzman ML.Presence of heme oxygenase and NADPH cytochrome P-450 (c)reductase in human corneal epithelium[J].InvestOphthalmolVisSci,1987,28(9):1464-1472.

14 Ma N,Ding X,Doi M,Izumi N,Semba R.Cellular and subcellular localization of heme oxygenase-2 in monkey retina[J].JNeurocytol,2004,33(4):407-415.

15 Cao L,Blute TA,Eldred WD.Localization of heme oxygenase-2 and modulation of cGMP levels by carbon monoxide and/or nitric oxide in the retina[J].VisNeurosci,2000,17(3):319-329.

16 Hanneken A,Lin FF,Johnson J,Maher P.Flavonoids protect human retinal pigment epithelial cells from oxidative-stress-induced death[J].InvestOphthalmolVisSci,2006,47(7):3164-3177.

17 Liu Q,Ju WK,Crowston JG,Xie F,Perry G,Smith MA,etal.Oxidative stress is an early event in hydrostatic pressure-induced retinal ganglion cell damage[J].InvestOphthalmolVisSci,2007,48(10):4580-4589.

18 Shyong MP,Lee FL,Hen WH,Kuo PC,Wu AC,Cheng HC,etal.Viral delivery of heme oxygenase-1 attenuates photoreceptor apoptosis in an experimental model of retinal detachment[J].VisionRes,2008,48(22):2394-2402.

19 Yong PH,Zong H,Medina RJ,Limb GA,Uchida K,Stitt AW,etal.Evidence supporting a role for Nε-(3-formyl-3,4-dehydropiperidino)lysine accumulation in Müller glia dysfunction and death in diabetic retinopathy[J].MolVis,2010,16:2524-2527.

20 Zheng Y,Liu Y,Ge J,Wang X,Liu L,Bu Z,etal.Resveratrol protects human lens epithelial cells against H2O2-induced oxidative stress by increasing catalase,SOD-1,and HO-1 expression[J].MolVis,2010,16:1467-1469.

21 Tao L,Hong Z,Feng L.Existence of heme oxygenase-carbon monoxide-cyclic guanosine monophosphate pathway in human trabecular meshwork cellsinvitro[J].JHuazhongUnivSciTechnolMedSci,2004,24(2):173-177.

22 Braunstein SG,Deramaudt TG,Rosenblum DG,Dunn MG,Abraham NG.Heme oxygenase-1 gene expression as a stress index to ocular irritation[J].CurrEyeRes,1999,19(2):115-122.

23 Patil K,Bellner L,Cullaro G,Gotlinger KH,Dunn MW,Schwartzman ML.Heme oxygenase-1 induction attenuates corneal inflammation and accelerates wound healing after epithelial injury[J].InvestOphthalmolVisSci,2008,49(8):3379-3386.

24 Bellner L,Vitto M,Patil KA,Dunn MW,Regan R,Laniado-Schwartzman M.Exacerbated corneal inflammation and neovascularization in the HO-2 null mice is ameliorated by biliverdin[J].ExpEyeRes,2008,87(3):268-278.

25 Bellner L,Wolstein J,Patil KA,Dunn MW,Laniado-Schwartzman M.Biliverdin rescues the HO-2 null mouse phenotype of unresolved chronic inflammation following corneal epithelial injury[J].InvestOphthalmolVisSci,2011,52(6):3246-3253.

26 Halilovic A,Patil KA,Bellner L,Marrazzo G,Castellano K,Cullaro G,etal.Knockdown of heme oxygenase-2 impairs corneal epithelial cell wound healing[J].JCellPhysiol,2011,226(7):1732-1740.

27 Sun MH,Pang JH,Chen SL,Han WH,Ho TC,Chen KJ,etal.Retinal protection from acute glaucoma-induced ischemia-reperfusion injury through pharmacologic induction of heme oxygenase-1[J].InvestOphthalmolVisSci,2010,51(9):4798-4808.

28 Koriyama Y,Nakayama Y,Matsugo S,Kato S.Protective effect of lipoic acid against oxidative stress is mediated by Keap1/Nrf2-dependent heme oxygenase-1 induction in the RGC-5 cell line[J].BrainRes,2013,149(1):145-157.

29 Privitera MG,Potenza M,Bucolo C,Leggio GM,Drago F.Hemin,an inducer of heme oxygenase-1,lowers intraocular pressure in rabbits[J].JOculPharmacolTher,2007,23(3):232-239.

30 Bucolo C,Drago F.Carbon monoxide and the eye:Implications for glaucoma therapy[J].PharmacolTherapeut,2011,130(2):191-201.

32 Kaur J,Kukreja S,Kaur A,Malhotra N,Kaur R.The oxidative stress in cataract patients[J].JClinDiagnRes,2012,6(10):1629-1631.

33 Abraham NG,da Silva JL,Lavrovsky Y,Stoltz RA,Kappas A,Dunn MW,etal.Adenovirus-mediated heme oxygenase-1 gene transfer into rabbit ocular tissues[J].InvestOphthalmolVisSci,1995,36(11):2202-2210.

34 Bai J,Dong L,Song Z,Ge H,Cai X,Wang G,etal.The role of melatonin as an antioxidant in human lens epithelial cells[J].FreeRadicalRes,2013,13(1):1-21.

35 Frank RN,Amin RH,Puklin JE.Antioxidant enzymes in the macular retinal pigment epithelium of eyes with neovascular age-related macular degeneration[J].AmJOphthalmol,1999,127(6):694-709.

36 Miyamura N,Ogawa T,Boylan S,Morse LS,Handa JT,Hjelmeland LM.Topographic and age-dependent expression of heme oxygenase-1 and catalase in the human retinal pigment epithelium[J].InvestOphthalmolVisSci,2004,45(5):1562-1565.

37 Woo JM,Shin DY,Lee SJ,Joe Y,Zheng M,Yim JH,etal.Curcumin protects retinal pigment epithelial cells against oxidative stressviainduction of heme oxygenase-1 expression and reduction of reactive oxygen[J].MolVis,2012,18:901-907.

38 Maher P,Hanneken A.Flavonoids protect retinal ganglion cells from oxidative stress-induced death[J].InvestOphthalmolVisSci,2005,46(12):4796-4803.

39 Li Z,Dong X,Liu H,Chen X,Shi H,Fan Y,etal.Astaxanthin protects ARPE-19 cells from oxidative stressviaupregulation of Nrf2-regulated phase II enzymes through activation of PI3K/Akt[J].MolVis,2013,19:1656-1666.

40 El-Bab MF,Zaki NS,Mojaddidi MA,Al-Barry M,El-Beshbishy HA.Diabetic retinopathy is associated with oxidative stress and mitigation of gene expression of antioxidant enzymes[J].IntJGenMed,2013,6(6):799-806.

42 da Silva JL,Stoltz RA,Dunn MW,Abraham NG,Shibahara S.Diminished heme oxygenase-1 mRNA expression in RPE cells from diabetic donors as quantitated by competitive RT/PCR[J].CurrEyeRes,1997,16(4):380-386.

43 Cukiernik M,Mukherjee S,Downey D,Chakabarti S.Heme oxygenase in the retina in diabetes[J].CurrEyeRes,2003,27(5):301-308.

44 Iori E,Pagnin E,Gallo A,Calò L,Murphy E,Ostuni F,etal.Heme oxygenase-1 is an important modulator in limiting glucose-induced apoptosis in human umbilical vein endothelial cells[J].LifeSci,2008,82(7):383-392.

45 Fan J,Xu G,Jiang T,Qin Y.Pharmacologic induction of heme oxygenase-1 plays a protective role in diabetic retinopathy in rats[J].InvestOphthalmolVisSci,2012,53(10):6541-6556.

date：Nov 6,2013

National Natural Science Foundation of China (No:81271028); Medical Science and Technology Development Program of Nanjing (No:ZKX12047)From theAffiliatedEyeHospitalofNanjingMedicalUniversity,Nanjing210029,JiangsuProvince,China

Research advances in relationship between HO-1 and corneal diseases, glaucoma, cataract,retinal diseases

ZHANG Hui,JIANG Qin,YAO Jin

heme oxygenase-1; corneal diseases; glaucoma; cataract; retinal diseases; antioxidant; cytoprotection

Heme oxygenase -1 (HO-1)is one of the most important endogenous antioxidant enzymes in body. It can catalyze the degradation of heme to carbon monoxide, free iron and biliverdin. HO-1 and its products have antioxidant, anti-inflammatory and anti-apoptosis effects. More and more researches have shown that induction of HO-1 expression can protect cells in cornea, trabecular, lens and retina from oxidative damage, therefore HO-1 has become the potential target for curing disease in such areas. This article reviews the relationship between HO-1 and eye diseases.

张荟，女，1988年3月出生，江苏淮安人，硕士研究生。联系电话：18915160868；E-mail：zhanghui9695@163.com

AboutZHANGHui:Female,born in March,1988.Master degree.Tel:18915160868; E-mail:zhanghui9695@163.com

2013-11-06

国家自然科学基金资助(编号：81271028)； 南京市医学科技发展项目(编号：ZKX12047)

210029 江苏省南京市，南京医科大学附属眼科医院

姚进，E-mail：dryaojin@vip.sina.com

张荟,蒋沁,姚进.血红素加氧酶-1与角膜病、青光眼、白内障及视网膜疾病的关系[J].眼科新进展,2014,34(4):385-388.

��

10.13389/j.cnki.rao.2014.0107

修回日期：2014-02-12

本文编辑：盛丽娜

Accepteddate:Feb 12,2014

Responsibleauthor:YAO Jin,E-mail:dryaojin@vip.sina.com

[RecAdvOphthalmol，2014，34(4):385-388]