离子液体中氮杂环化合物的合成研究进展

胡玉林，陆 明，刘小兵

1.盐城师范学院 化学化工学院，江苏 盐城 224002;2.南京理工大学 化工学院，江苏 南京 210094;3.井冈山大学 化学化工学院，江西 吉安 343009摘要：离子液体是一类性能优异、用途广泛的溶剂，在诸多领域具有独特的性质，已经在有机合成领域得到广泛的应用。总结了近年来离子液体在氮杂环化合物合成中的研究进展。

离子液体中氮杂环化合物的合成研究进展

胡玉林1，陆 明2，刘小兵3

1.盐城师范学院 化学化工学院，江苏 盐城 224002;2.南京理工大学 化工学院，江苏 南京 210094;3.井冈山大学 化学化工学院，江西 吉安 343009摘要：离子液体是一类性能优异、用途广泛的溶剂，在诸多领域具有独特的性质，已经在有机合成领域得到广泛的应用。总结了近年来离子液体在氮杂环化合物合成中的研究进展。

离子液体；氮杂环化合物；应用

氮杂环化合物是杂环化合物中非常重要的一类化合物，随着生命科学的蓬勃发展，氮杂环化合物更加引起了人们的极大兴趣。氮杂环化合物存在于生物活性大分子如蛋白质、酶和核酸中，还存在于许多合成药物及天然产物如生物碱、维生素和抗菌素中。氮杂环化合物在除草剂、杀虫剂、杀菌剂等方面用途很广。此外，氮杂环化合物在许多功能材料，如染料和感光材料、表面活性剂、含能材料、催化剂等方面也发挥着巨大的作用[1,2]。

离子液体结合了均相催化剂和异相催化剂的各种优异性能，是绿色化学中最具前景的反应介质和理想的催化体系[3]。离子液体具有良好的溶解性能，能溶解无机物、金属有机物和高分子聚合物,它还具有不挥发性、不易燃和较好的热稳定性等优点[4]。另外，根据反应和后处理需要，设计调整离子液体阴阳离子结构(种类)使反应在均相进行，后处理分层非均相操作。离子液体还可以改变反应机理，诱导出新的催化活性，提高反应的转化率和选择性[5,6]。

近年来，离子液体在氮杂环化合物的合成中得到了广泛的应用，涌现出大量的研究成果。离子液体作为反应介质、催化剂或促进剂在氮杂环化合物的合成中得到了广泛的应用，并显示出反应速率快、转化率高、选择性高、催化体系可重复使用等优点。本文总结了近年来离子液体在氮杂环化合物合成中的研究进展，并展望其发展方向。

1 咪唑型离子液体中氮杂环化合物的合成研究

Shi等[7]报道了离子液体[Bmim]Br中芳香醛或杂环醛、6-氨基嘧啶-2,4-二酮和5,5-二取代-1,3-环己二酮或1,3-茚三酮3组分缩合反应。研究表明，在离子液体[Bmim]Br中，反应都能顺利进行且较高收率得到相应目标产物。

图1 [Bmim]Br催化3组分缩合反应Fig.1 [Bmim]Br catalyzed the multicomponent reaction

Shi等[8]又研究了离子液体[Bmim]Br中醛、6-甲基-4-羟基吡喃-2-酮和芳香胺或乙酸铵的缩合反应。研究发现，与离子液体[Bmim]BF4、[Bmim]PF4和其他有机溶剂相比较，离子液体[Bmim]Br对反应的作用效果最好，产物收率较高。离子液体经过简单处理后，可重复使用多次而且活性基本保持不变。

Li等[9]研究了在不同离子液体和有机溶剂中，芳香醛、2-羟基-1,4-萘醌和 2-萘胺一锅法合成 14-芳基-1,6,7,14-四氢二苯并吖啶-1,6-二酮的反应。研究结果表明，离子液体[Bmim]BF4反应效果较好，产物收率最高;离子液体回收循环使用效果良好，在回收循环利用4次后，产物收率仍高达85 %。

图2 [Bmim]Br催化缩合反应Fig.2 [Bmim]Br catalyzed the condensation reaction

图3 [Bmim]BF4催化合成14-芳基-1,6,7,14-四氢二苯并吖啶-1,6-二酮Fig.3 [Bmim]BF4 catalyzed the synthesis of 14-aryl-1,6,7,14- tetrahydrodibenzo-[a,i]acridine-1,6-dione

Zhang等[10]研究了醛、氰基硫代乙酰胺和丙二腈在离子液体[Bmim]BF4中一锅法合成 4H-硫代吡喃的反应。研究发现，离子液体[Bmim]BF4对反应作用效果最好，反应条件温和，反应时间短，离子液体重复使用6次没有明显的活性降低。

Jarikote等[11]研究了邻苯二胺类化合物在28 ℃下和两分子链状或环状脂肪酮在溴化1,3-二丁基咪唑盐离子液体中高产率的缩合得到七元二氮杂化合物的反应，反应具有时间短、不用任何催化剂且产物分离容易的特点。研究还发现，没有离子液体的情况下得不到产物，说明离子液体不但起着溶剂作用，还起到催化剂作用。

图4 [Bmim]BF4一锅法合成4H-硫代吡喃Fig.4 One-pot synthesis of 4H-thiopyran hybrids in [Bmim]BF4

职慧珍等[12,13]研究了聚乙二醇-1000支撑的酸性离子液体PEG1000-DAIL和甲苯组合成非常优良的温控催化体系(高温均相、低温两相性质)，并将该催化体系应用于醛、二羰基化合物、尿素的Biginell反应以及芳香醛、丙二腈、5,5-二甲基-1,3-环己二酮的3组分缩合反应。研究发现，PEG1000-DAIL/甲苯温控催化体系能十分有效催化上述缩合反应。反应结束后，采用分液的方式即可进行催化剂的回收利用，大大降低了反应后处理产物分离的难度。对催化剂PEG1000-DAIL相经10次循环使用产率未见明显下降，PEG1000-DAIL流失量低于8.5%，收率均在80%以上。

图5 离子液体中七元二氮杂化合物的合成Fig.5 Synthesis of 1,5-benzodizepine derivatives in ionic liquid

Liu等[14]研究了离子液体1-丁基-3-甲基咪唑磷酸二氢盐([BMIm][H2PO4])在微波辐射下催化醛、1,2-二酮化合物和醋酸铵的3组分缩合反应。微波辐射下，[BMIm][H2PO4]能较好地催化合成2,4,5-三取代咪唑衍生物，反应在数分钟内完成，产率较高，操作方便，后处理容易。离子液体回收重复使用5次催化活性基本保持不变。

Xu等[15]报道了[bmim]OH催化N-杂环化合物和丙烯酯的Markovnikov加成，反应条件温和、产率中等，并讨论了在离子液体催化下可能的反应机理。

图6 PEG1000-DAIL催化3组分缩合反应Fig.6 PEG1000-DAIL catalyzed the multicomponent reaction

图7 [BMIm][H2PO4]催化合成取代咪唑衍生物Fig.7 PEG1000-DAIL catalyzed the synthesis of substituted imidazoles

图8 [bmim]OH催化Markovnikov加成反应Fig.8 [bmim]OH catalyzed the Markovnikov addition

Kort等[16]合成了具有芳醛基结构的离子液体作支载物，应用于磺胺或磺酰胺的制备过程，反应步骤为：(a)R1NH2，NaHB(OAc)3，16 h；(b)TsCl或TolCl，Et3N，2 h；(c)2%HPF6，10 min；(d)饱和NaHCO3，乙醚萃取；最后用三氟乙酸处理混合物，所有目标产物都会脱离支载物。这种方法替代了固相合成和氟相合成，结合了均相化学相对较大的范围而避免了大量试剂的浪费；反应能够通过HPLC/MS随时监测，并且离子液体支载的底物没有断裂进入水相或有机相。

2 季铵盐型离子液体中氮杂环化合物的合成研究

Liu等[17]报道了具有Brønsted酸性官能团的季铵盐型离子液体[TMPSA][HSO4]、[TEPSA][HSO4]、[TBPSA][HSO4]、[TMBSA][HSO4]、[TEBSA][HSO4]在2,5,7,9-四硝基-2,5,7,9-四氮杂双环[4.3.0]壬酮-8(K-56)合成中的应用。研究发现，离子液体[TMPSA][HSO4]催化反应效果最好，反应条件温和，产物收率高达88%，[TMPSA][HSO4]可重复使用5次而催化性能没有明显的变化。

图9 离子液体中抗血栓药的合成Fig.9 Synthesis of antithrombotic in ionic liquid

图10 [TMPSA][HSO4]催化K-56的合成Fig.10 [TMPSA][HSO4] catalyzed the synthesis of K-56

Liu等[18]报道了离子液体[DDPA][HSO4]在水相中催化芳香醛、二羰基化合物、脲的3组分Biginelli反应。[DDPA][HSO4]有Brønsted酸性官能团和相转移功能的季铵盐结构，能在水中有效地催化Biginelli反应的进行，产物3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物收率可达83～93%。产物与催化剂通过简单的过滤即可分离，离子液体不经处理即可重复使用，[DDPA][HSO4]重复使用8次催化活性没有明显的变化。

图11 [DDPA][HSO4]催化3,4-二氢嘧啶-2-酮衍生物的合成Fig.11 [DDPA][HSO4] catalyzed the synthesis of 3,4-dihydropyrimidine- 2-(1H)-ones

Liu等[19]报道了[TMPSA][HSO4]催化α, β-不饱和化合物和胺类化合物的aza-Michael加成反应，反应条件温和，产物收率都在85%以上，离子液体可以方便的回收循环利用。

Liu等[20]报道了咪唑型离子液体[HMim]X(X = HSO4、NO3)、[(CH2)3SO3HMim]HSO4，己内酰胺型离子液体[Caprolactam]X(X = HSO4、NO3)，季铵盐型离子液体[TMPSA][HSO4]等离子液体在3,7-二硝基-1,3,5,7-四氮杂双环[3.3.1]壬烷(DPT)合成中的应用，结果表明离子液体[TMPSA][HSO4]的反应效果最好，离子液体用于二硝基脲法合成DPT中，增加了二硝基脲的生成，提高了DPT的产率，DPT的产率可高达70.4%。

Liu等[21]还研究了离子液体[DDPA][HSO4]催化α,β-不饱和化合物和芳香胺类化合物的aza-Michael加成反应，整个反应过程条件温和，产物收率都在80%以上，离子液体回收循环利用效果良好。

图12 [TMPSA][HSO4]催化aza-Michael加成反应Fig.12 [TMPSA][HSO4] catalyzed the Aza-Michael reaction

图13 [TMPSA][HSO4]催化DPT的合成Fig.13 [TMPSA][HSO4] catalyzed the synthesis of DPT

图14 [DDPA][HSO4]催化芳香胺的aza-Michael加成反应Fig.14 [DDPA][HSO4] catalyzed the Aza-Michael addition of aromatic amines

3 结语

离子液体由于其独特的物理化学性质，引起了科技工作者和工业界的广泛瞩目，呈现出巨大的发展潜力。随着人们对绿色化学的重视和研究的日益深入，离子液体在氮杂环化合物合成中的应用将从盲目地替换有机溶剂向为特定反应设计适合的离子液体转变。通过改变阴离子、阳离子设计出符合各种不同反应条件的理想溶剂，拓展了离子液体在氮杂环化合物合成领域中的应用。

[1] 王乃兴.有机反应——多氮化物的反应及若干理论问题[M].北京:化学工业出版社，2004.

[2] Mcnulty J, Still I W J. Synthetic approaches to the eudistomin marine alkaloids[J].Curr Org Chem, 2000,4:121-138.

[3] 张锁江，徐春明，吕兴梅，等.离子液体与绿色化学[M].北京：科学出版社，2009.

[4] Rogers R D, Seddon K R. Ionic liquids: Fundamentals, progress, challenges, and opportunities[M].Washington DC: American Chemical Society, 2005.

[5] Ranu B C, Banerjee S. Ionic liquid as catalyst and reaction medium. The dramatic influence of a task-specific ionic liquid,[bmim]OH, in Michael addition of active methylene compounds to conjugated ketones, carboxylic esters, and nitriles[J].Org Lett, 2005,7:3 049-3 052.

[6] 张庆华，王瑞峰，李作鹏，等.离子液体在绿色催化和清洁合成中应用的进展[J].石油化工，2007,36:975-983.

[7] Shi D Q, Ni S N, Yang F, et al. Indeno[2’,1’:5,6]pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives via multicomponent reactions in ionic liquid[J].J Heterocyclic Chem, 2008,45(3):693-702.

[8] Shi D Q, Ni S N, Yang F, et al. An efficient and green synthesis of 3,3’-benzylidenebis (4-hydroxy-6-methylpyridin- 2(1H)-one) derivatives through multicomponent reaction in ionic liquid[J].J Heterocyclic Chem, 2008,45(5):1 275-1 280.

[9] Li Y L, Xu X P, Shi D Q, et al. One-pot synthesis of 14-aryl-1,6,7,14- tetrahydrodibenzo-[a,i]acridine-1,6-dione in ionic liquid[J].Chin J Chem, 2009,27(8):1 510-1 514.

[10] Zhang X Y, Li X Y, Fan X S, et al.Ionic liquid promoted preparation of 4H-thiopyran and pyrimidine nucleoside-thiopyran hybrids through one-pot multi-component reaction of thioamide[J].Mol Divers, 2009,13(1):57-61.

[11] Jarikote D V, Siddiqui S A, Rajagopal R, et al. Room temperature ionic liquid promoted synthesis of 1,5-benzodizepine derivatives under ambient conditions[J].Tetrahedron Lett, 2003, 44(9):1 835-1 838.

[12] 职慧珍.具有温控两相性质的聚乙二醇型双子离子液体及其在有机合成中的应用[D].南京：南京理工大学，2009.

[13] Zhi H Z, Lu C X, Zhang Q, et al. A new PEG-1000-based dicationic ionic liquid exhibiting temperature-dependent phase behavior with toluene and its application in one-pot synthesis of benzopyrans[J].Chem Commun, 2009(20): 2 878-2 880.

[14] Liu X B, Lu M, Wang Y. Non-chloroaluminate ionic liquids supported the synthesis of substituted imidazoles using microwave irradiation[J].Chiang Mai J Sci, 2011,38(4):601-607.

[15] Xu J M, Liu B K, Wu W B, et al. Basic ionic liquid as catalysis and reaction medium: a novel and green protocol for the Markovnikov addition of N-heterocycles to vinyl esters, using a task-specific ionic liquid[J].Org Chem, 2006,71: 3 991-3 993.

[16] Kort M, Tuin A W, Kuiper S, et al. Development of a novel ionic support and its application in the ionic liquid phase assisted synthesis of a potent antithrombotic[J].Tetrahedron Lett, 2004,45(10):2 171-2 175.

[17] Liu X B, Lu M. An efficient synthetic method for 2,5,7,9-tetranitro-2,5,7,9- tetraazabicyclo [4.3.0]nonane-8-one[J].J Energ Mater, 2012,30:30-39.

[18] Liu X B, Lu M, Lu T T.An efficient protocol for the synthesis of 3,4-dihydropyrimidine- 2-(1H)-ones catalyzed by functionalized ionic liquid [DDPA][HSO4][J].Chiang Mai J Sci, 2011,38(2):263-269.

[19] Liu X B, Lu M, Gu G L, et al. Aza-Michael reactions in water using functionalized ionic liquids as the recyclable catalysts[J].J Iran Chem Soc, 2011,8(3):775-781.

[20] Liu X B, Lu M. Synthesis of 3,7-dinitro-1,3,5,7-tetraazabicyclo[3,3,1] nonane (DPT) using task-specific ionic liquids as recoverable catalysts[J].E J Chem, 2011,8(1):97-100.

[21] Liu X B, Lu M, Lu T T, et al. Functionalized ionic liquid promoted Aza-Michael addition of aromatic amines[J].J Chin Chem Soc, 2010,57(6):1 221-1 226.

(责任编辑：张英健)

Research Progress of Application of Ionic Liquids in Synthesis of Nitrogen-containing Heterocyclic Compounds

HU Yulin1, LU Ming2, LIU Xiaobing3

1.School of Chemistry and Chemical Engineering, Yancheng Teachers University, Yancheng Jiangsu 224002, China;2.School of Chemical Engineering, Nanjing University of Science and Technology, Nanjing Jiangsu 210094, China;3.School of Chemistry and Chemical Engineering, Jingangshan University, Ji′an Jiangxi 343009, China

Ionic liquids are a kind of widely used solvent with outstanding properties and have been successfully applied to organic synthesis chemistry. This paper summarizes the advances in recent researches of synthesis of nitrogen-containing heterocyclic compounds in ionic liquid.

Ionic liquids; Nitrogen-containing heterocyclic compounds; application

2013-10-18

国家重点基础研究发展计划项目(973项目，613740101)；NSFC-NSAF项目(11076017)

胡玉林(1982-)，男，湖南常德人，讲师，博士，主要研究方向为有机合成。

O621.3

A

1671-5322(2014)03-0006-07