c-microRNAs在运动性骨骼肌显型变化中的作用

王 平，李春光，漆正堂，丁树哲

c-microRNAs在运动性骨骼肌显型变化中的作用

王 平1,2，李春光2，漆正堂3,4，丁树哲4

microRNAs是一类非蛋白质编码性小RNA分子，参与调控目的基因的转录后水平，影响骨骼肌细胞的增殖、分化、肥大、凋亡等生物学过程。c-microRNAs是从细胞分泌进入血液循环的microRNAs。最近研究表明，c-microRNAs调控骨骼肌的生理、病理功能，包括急、慢性运动后适应性显型变化过程。因此，关于运动与microRNAs的关系，尤其是c-microRNAs在运动中的变化引起学者们的普遍关注。介绍了骨骼肌microRNAs、c-microRNAs及其在运动性骨骼肌显型变化中的调控作用，深入探讨c-microRNAs对骨骼肌显型变化的影响。阐明以c-microRNAs作为生化标志物，与肌肉相关的生理和病理变化的关系，更全面揭示运动性骨骼肌显型变化的分子机理，进一步丰富运动适应的细胞信号调控理论及与肌肉相关疾病的病理分子机制，同时为运动性疲劳、运动风险发生率和运动性疾病的发生、发展防治策略提出新的观点。

c-microRNAs；运动；骨骼肌；显型变化

1 前言

运动可引发机体自身功能性基因表达的显型变化[1]，从早期(1967)发现，有氧耐力运动导致骨骼肌线粒体数量增加及蛋白组份增加，到近期证实，抗阻运动导致骨骼肌蛋白质合成增加，研究方法主要采用细胞内信号网络组学、代谢组学和基因组学，也有人采用转录组学技术如寡核苷酸阵列、靶基因表达分析等技术证明运动适应过程中骨骼肌显型变化的复杂分子机制[19]。运动性骨骼肌显型的改变受基因转录和翻译的调控，而基因的转录和翻译过程受转录因子的活化程度、组蛋白修饰和DNA甲基化的调控[7]。因此，microRNAs的发现从另一个角度解释了基因转录和翻译调控的复杂性。

microRNAs是一类非蛋白质编码性小RNA分子，长度包含19～22个核苷酸，它能与靶基因mRNA的3'-UTR(3'-untranslated region)特 异 性 结 合，导致mRNA 降解或抑制蛋白质翻译，从而将靶蛋白控制在机体活动的最佳状态[2]。

microRNAs具有广泛的生物学功能，如调控细胞的发育、增殖、分化、凋亡和机体的各种动态平衡及适应过程等[17]。通常情况下，一种microRNAs可以调控100多种mRNA和蛋白的表达。如果microRNAs表达失调，可导致多种疾病，包括免疫性疾病、心血管疾病、神经系统疾病和癌症等[29]。最近发现几种microRNAs可调控骨骼肌的生物发生、新陈代谢和肥大等。有些microRNAs参与调控运动性骨骼肌适应性显型变化和肌肉相关疾病的病理学变化。另外，c-microRNAs(circulating miRNAs ，图1，指从细胞分泌进入血液循环的microRNAs)可同样调控骨骼肌的生理、病理过程，包括急、慢性运动后适应性显型改变。因此，运动对microRNAs的影响，尤其是c-microRNAs在运动中的变化，近年来引起学者们的普遍关注。本文主要介绍骨骼肌microRNAs、c-microRNAs及其在运动性骨骼肌显型变化中的调控作用，深入探讨运动对c-microRNAs的影响，进一步阐明c-microRNAs作为血液生化指标在运动性骨骼肌显型改变中的分子机制，同时，为运动性疲劳、运动风险发生率和运动性疾病的发生、发展防治策略提出新的观点。

图 1 c-microRNAs的形成示意图[46]

2 microRNAs在骨骼肌功能中的作用

microRNAs具有明显的组织特异性，骨骼肌中含有丰富的microRNAs，通常称为myomiRs。研究表明，骨骼肌中microRNAs的表达水平高于其他组织平均水平约20倍，其中几种microRNAs如miR-1、miR-133a 、miR-133b和miR-206在人、鼠骨骼肌中含量非常丰富[24]。有研究证实，miR-1、miR-133a、 miR-133b和miR-206在骨骼肌中的表达水平占所有microRNA表达水平的25%[25]，这4种microRNAs均属于miR-1家族，与肌肉的增殖、分化、肥大、凋亡密切相关。

myomiRs在进化上高度保守，构成精密的网络调控系统，此系统受MRFs(myogenic regulatory factors)、MEF2(myocyte enhancer factor 2)、SRF(serum response factor)和myocardin-related transcription factor-A的调控，除下游MRFs外，myomiRs 通过对SRF、组蛋白去乙酰化酶4、DNA聚合酶和上游配对盒蛋白Pax-7的抑制调控成肌细胞的增殖和分化。另外，它们也通过生长因子靶基因抑制剂、分子伴侣和胱门蛋白酶调控影响肌肉的肥大与萎缩[15]。Chen等使用C2C12研究发现，外源性miR-1和miR-206可促进肌肉生成，而miR-133抑制成肌细胞分化、促进成肌细胞增殖[11]。但也有研究报道，miR-1和miR-133的表达水平在功能性骨骼肌肥大大鼠模型中是下降的，提示其表达水平的改变可能是骨骼肌超负荷状态的一种适应性反应[27]。

最近研究发现，miR-1和miR-133可调控大鼠心肌细胞凋亡：miR-1促进凋亡、miR-133抑制凋亡，提示它们在调控骨骼肌细胞的增殖、分化、凋亡方面起着相反的作用。另外，这两种基因具有不同的靶蛋白，miR-1可减少HSP60和HSP70蛋白水平，而miR-133抑制caspase-9蛋白的表达[11]。miR-206与miR-1作用相似，能够促进肌肉分化，其调控的靶蛋白是缝隙连接蛋白connexin43 (Cx43) 和 p180亚基(pola1)DNA聚合酶[48]。Cx43在肌生成起始阶段是必须的，但在肌纤维生成诱发后，它快速下调翻译后水平，提示miR-206通过下调Cx43的表达起作用。miR-206尚可在肌小管生成过程中下调Pola1，减少DNA合成，从而抑制肌小管增殖[3]。也有报道，MyoD活化miR-206的表达，进而抑制Fstl1和Utrn的翻译后表达[21]，此项研究也许能解释在此前观察到的MyoD抑制Fstl1和Utrn表达的原因。

除miR-1、miR-133和 miR-206外，其他miRNAs如miR-208、miR-486、miR-499和miR-181在骨骼肌中含量也非常丰富，在骨骼肌功能中也起着特定的作用。例如，miR-208和miR-499在I型肌纤维中含量丰富，它们分别被肌球蛋白重链基因MHC7和MHC7b的内含子编码，其作用是调控靶基因Sox6(Sry-box6)和甲状腺激素受体相关蛋白1(Thrap1 )，抑制β-MHC基因的表达[26]。miR-208和miR-499的另一个靶基因是肌肉生长抑制素(GDF8)，其主要作用推测是负向调控骨骼肌质量[16]。另外，miR-486通过PTEN(PTEN是一种PI3K磷酸化抑制剂)调控PI3K/Akt信号通路，刺激Akt发生磷酸化，导致它的下游分子产生相应的生物学效应。此外，miR-181可上调靶基因homeobox AII，促进肌肉分化、生长[32]。miR-24通过调节转化生长因子β、肌浆蛋白和MEF2而调控肌肉生成过程[39]。miR-696和miR-23均可负向调控PGC-1α基因的转录和翻译，调控肌肉的新陈代谢[47]。

由于每种miRNAs有众多靶点，在一些生理和病理状态下，其变化意义尚难以确定。且miRNAs的变化有不一致的报道，这可能与其靶基因构成的网络结构在骨骼肌功能显型变化中的复杂性有关。并且，miRNAs会随着物种的不同、运动负荷的不同、饮食的不同和样本的不同发生不同的变化。但目前可以肯定的是一种miRNAs可以调控上百种目的基因的转录和蛋白表达，这种一对多的关系，揭示了其在基因调控层面的新机制。

表 1 本研究microRNAs在骨骼肌功能中的作用一览表[40]

3 c-microRNAs与骨骼肌相关疾病的关系

c-microRNAs来源于多种细胞，包括骨骼肌细胞、血管内皮细胞和血细胞等。 最近，Valadi等证实，某些来源于核内体的囊泡可以将miRNAs携带入囊泡液中，然后分泌进入血液循环发挥生物学效应[43]。目前有关miRNAs的细胞分泌分子机制还不是很清楚，Kosaka[22]发现，miRNAs的分泌受中性鞘磷脂酶2调控，中性鞘磷脂酶2是一种神经酰胺生物合成过程中的限速酶。另外，有研究显示，人的体液包括血清、血浆、乳汁、尿液、唾液、其它的细胞间质、微泡、凋亡小体中均存在c-microRNAs[41]。Chim[13]等报道，c-microRNAs随着机体的内环境改变如疾病、怀孕等因素而发生变化，提示它有可能作为监测上述条件变化的生化标志物。由于microRNAs在血液循环过程中不被RNases降解，可随着血液循环转运到靶器官。故有些学者认为，microRNAs可以作为提示组织之间的相互作用、也可以作为反应组织细胞生理、病理状态的生化指标。

目前，已发现多种c-miRNAs与癌症相关，它可以调控肿瘤抑制基因的活性，譬如，血液miR-21可以作为监测癌症如肝癌、前列腺癌、淋巴癌、结肠癌等发生、发展的生化指标，同样，血液miR-1和miR-133含量的增加预示着患心血管疾病的几率增加[28]。故有些学者推测，是否可以通过c-miRNAs对靶细胞蛋白表达的调控，认识疾病的发病机制呢？这个问题值得我们深思。目前从细胞培养的研究发现，细胞分泌的miRNAs转移到靶细胞发挥生物学作用[18]。但是，c-microRNAs与疾病的发生、发展和恢复有着怎样的关系，有待进一步深入研究。

研究显示，几种miRNAs调控骨骼肌细胞的增殖、分化、肥大和新陈代谢，且运动、制动、肌肉相关性疾病等因素均可改变骨骼肌miRNAs含量，这也许是引起骨骼肌显型变化的原因[31]。尽管目前骨骼肌分泌miRNAs进入血液循环及调控机制尚不很清楚，但有理由相信，c-miRNAs作为一种生化标志物有可能用来预测肌肉的相关疾病、运动性肌肉显型改变和机体的显型改变等。

最近的动物实验研究发现，myomiRs在肌肉功能紊乱性疾病的血清和血浆中表达均明显增加。Mizuno[31]等对DMD(Duchenne muscular dystrophy)和mdx(dystrophin-deficient muscular dystrophy mouse) 大鼠进行了研究，结果发现，鼠血清miR-1、miR-133和miR-206含量均明显提高。同时，他们还发现，c-miRNAs很少受行为、日常活动等因素影响，提示将myomiRs在血液循环的含量作为诊断肌萎缩性相关疾病的生化指标更可靠。随后，Roberts[34]使用mdx大鼠证实了myomiRs如miR-1、miR-133和miR-206在血清中含量的动态变化与肌肉萎缩性相关疾病的发生、发展过程密切相关，包括和肌细胞生成素的密切关系，提示c-miRNAs可以作为肌肉更新，如肌纤维退化和再生的生化标志物。最近研究发现，miR-1、miR-133和miR-206的含量在人DMD疾病中上调，与动物实验研究结果一致[44]。此外，Karolina[20]在动物和人体实验研究发现，血液miR-144的含量与2型糖尿病病人的胰岛素敏感性组织，如骨骼肌胰岛素受体底物1含量呈负相关，提示血液miR-144含量的变化可能与骨骼肌胰岛素抵抗关系密切。

4 c-microRNAs与运动适应

表 2 本研究肌肉生理和病理状态下c-miRNAs的变化一览表

但也有报道，运动后血浆myomiRs含量无变化。Banzet[6]等测定了miR-1、miR-133a、miR-133b、和miR-208b的含量发现，健康成年男性在上山(向心运动)运动时，上述miRs均未发生变化，但在下山运动(离心运动)后的恢复早期，即2～6 h，上述miRs均明显增加，提示其变化可能与运动模式有关，分析其原因，可能是由于离心运动导致肌肉损伤造成细胞漏引起血液myomiRs增加，此结果得到了Uhlemann[42]的证实，Russell[36]等对没有经过训练的男性健康成年人，进行一次性自行车运动训练，研究发现，运动后3h血液myomiRs如miR-1、miR-133a、 miR-133-b和miR-181a含量均明显升高，而这种运动未造成肌肉损伤，因此，血液中低含量的myomiRs有可能是运动促进细胞分泌引起的。有趣的是，他们也报道了myomiRs在miRNAs的生物发生通路，如Drosha、Dicer和 exportin-5是升高的，但在运动性肌肉疾病中，miRNAs 如miR-9、miR-23a、miR-23b和 miR-31均明显下降。此外，Sawada[37]等对健康成年人抗阻运动研究发现，不管肌肉是否发生损伤，血清myomiRs均未发生改变，但血清miR-149在抗阻运动后升高，miR-146a和miR-221在运动后3天明显下降。总之，运动引起的miRs变化意义还有待进一步研究。

众所周知，适宜运动能够改善骨骼肌功能，如新陈代谢增加、肌肉力量增加、还可以减少心血管疾病发生、有效预防2型糖尿病和癌症。运动对机体的益处不仅体现在长期适宜运动的适应性显型改变，即使一次性运动也会给机体带来许多有益的效应，但目前的详细机制尚不很清楚，也许c-miRNAs与其他的循环因子诸如激素、细胞因子一样，有助于进一步了解运动本身引起的机体显型改变的分子机制。

5 研究展望

最近10年，对miRNAs的研究有了很大进展，特别是在非编码RNA调控影响细胞显型变化方面。近5年研究进一步发现其参与调控重要的生理、病理过程。在骨骼肌领域方面，血液中miRNAs的变化作为运动性骨骼肌显型变化的分子生物机制，有可能为运动项目的训练、运动性疲劳、运动性风险预测和运动性疾病的发生、发展提供可靠的生化指标，彰显了c-miRNAs在运动健康中的作用。但到目前为止，各国学者只是发现运动能够导致某些c-miRNAs含量发生改变，尚未建立相应的临床指标，因此，有待进一步研究证实。

综上所述，国内外已有的系列研究显示以下几方面进展：1)miRNAs从细胞分泌、运行、吸收、到效应器细胞的作用机制具有特异性。某些miRNAs的转运过程已在细胞培养实验中得到证实[30]，但c-miRNAs在胞外和其他胞外囊泡的偶联蛋白及c-miRNAs如何识别它的受体细胞还有待确定。2)c-miRNAs的量化方案有待进一步开发，因为早期的芯片资料与定量PCR得到的结果不一致[12]，这也许是由于miRNAs长度短且结构高度相似给具体探针和引物设计造成了一定困难。另外，抽样技术也很重要，例如，正常体液抽取时，要选择合适厚度的针，减少溶血现象。理想样品包括血清和血浆的鉴定[45]。此外，c-miRNAs含量标准化也很重要，因为目前还不清楚细胞外的管家基因是否也参加了此作用。

总之，c-miRNAs作为生化标志物的相关生理和病理研究，可全面揭示运动性骨骼肌显型变化的分子机理，进一步丰富运动适应的细胞信号调控理论以及肌肉相关疾病的病理分子机制。

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Rolesofc-microRNAsinExercised-InducedPhenotypeChangeofSkeletalMuscle

WANG Ping1,2,LI Chun-guang2,QI Zheng-tang3,4,DING Shu-zhe4

miRNAs are a group of small non protein-coding RNAs that regulate target gene expression by translational repression and target mRNA degradation and affect proliferation,differentiation,hypertrophy and apoptosis of skeletal muscle.c-microRNAs refer those microRNAs from cells secreting into blood circulation,they also regulate skeletal muscle physiology and pathology conditions,including acute and chronic exercise related phenotype changes.This paper mainly focuses on skeletal muscle- specific microRNAs,c-microRNAs and their role in regulating exercise induced skeletal muscle phenotype change,and clarifies the role of c-microRNAs as biomarkers in physiological and pathological conditions.Further understanding the molecular mechanism of exercise-induced skeletal muscle phenotype changes fully will enrich the cell signal theory and pathological molecular mechanisms related muscle diseases.In addition,it can put forward new ideas for sports fatigue,sport incidence and prevention strategies related exercise-induced diseases.

c-microRNAs;exercise;skeletalmuscle;phenotypechange

1000-677X(2014)09-0066-06

2014-05-22；

：2014-08-22

国家自然科学基金资助项目(31171142)，国家留学基金资助项目(CSC学号：201208140022)，浙江省教育厅资助项目(Y201328990)。

王平(1974-)，女，山西文水人，副教授，博士，主要研究方向为骨骼肌运动适应与信号调控，Tel:0469368337(悉尼)，E-mail:wppa7476@163.com;漆正堂(1979-)男，湖北黄冈人，讲师，博士，主要研究方向为线粒体运动适应与信号调控；丁树哲(1963-)，男，黑龙江哈尔滨人，教授，博士，博士研究生导师，主要研究方向为线粒体运动适应与信号调控，Tel：(021)62235425，E-mail:szding@tyxx.ecnu.edu.cn。

1.杭州师范大学 体育与健康学院，浙江 杭州 311121；2.National Institute of Complementary Medicine,University of Western Sydney,Penrith,New South Wales 2751,Australia；3.华东师范大学 青少年健康评价与运动干预教育部重点实验室，上海 200241；4.华东师范大学 体育与健康学院，上海 200241 1.Hangzhou Normal University,Hangzhou 311121,China;3.East China Normal University,Shanghai 200241,China;4.East China Normal University,Shanghai 200241,China.

G804.7

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