羟苯磺酸钙治疗Eales病

冀向宁，王志学，王文英，李 蕾

·短篇论著·

羟苯磺酸钙治疗Eales病

冀向宁，王志学，王文英，李 蕾

目的 观察羟苯磺酸钙治疗视网膜静脉周围炎(Eales病)的效果。方法 配对比较缺血期Eales病患者经激光治疗(21例，对照组)和激光治疗配合羟苯磺酸钙治疗(21例，观察组)的效果；同时测定两组患者血浆一氧化氮(NO)和血管内皮素-1(ET-1)水平，比较治疗前后的变化情况。结果 激光治疗配合羟苯磺酸钙治疗效果优于单纯激光治疗(P=0.02)，经羟苯磺酸钙治疗后，患者血浆NO水平升高(5.33±8.78，P=0.011 5)，而ET-1水平下降(-4.40±3.59，P=0.000 0)。结论 羟苯磺酸钙有助于提高Eales病患者视力，可作为治疗Eales病的有效辅助用药。

Eales病；视网膜静脉周围炎；一氧化氮；血浆内皮素-1；羟苯磺酸钙

0 引言

Eales病(Eales disease)，又称视网膜静脉周围炎、青年性复发性视网膜玻璃体出血，是一种病因不明的视网膜血管炎症性疾病，以血管的炎症渗出、玻璃体反复出血为特征，是我国青年致盲的重要原因。在治疗上缺少确切安全、有效、副作用小的药物。羟苯磺酸钙(Calcium dobesilate)是一种被广泛应用于治疗糖尿病眼底微血管病变的药物，安全、有效。本研究观察羟苯磺酸钙对Eales病视网膜微血管病变的疗效，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 病例资料 2009-2011年经临床诊断缺血期(周边视网膜毛细血管无灌注)的Eales病患者42例(双眼发病者40例，单眼发病者2例)，男34例，女8例，年龄20～55岁，平均29.32岁；取性别相同、年龄相近、病程相近、眼底血管表现相近、生活习惯相近、无全身系统性疾病者进行配对，每对中均随机取1人行常规激光治疗，另1人在此基础上同时给予羟苯磺酸钙治疗3个月(1个疗程)，行常规激光治疗者为对照组，行激光治疗配合行羟苯磺酸钙治疗者为观察组，观察并比较两组的治疗效果(双眼发病者以视力较差、病情较重的患眼评定治疗效果)。同时，在治疗前后测定两组患者血浆一氧化氮(NO)和血管内皮素-1(ET-1)等血浆因子的水平，比较前后变化情况。激光治疗均由同一位技术熟练的副主任医师和同一台激光治疗仪完成。

治疗效果等级划分标准及根据等级给予评分：视力提高2行或以上为视力提高(+2分)，下降2行以上为下降(-1分)，视力稳定或改善为治疗有效(+1分)。视网膜病变进展评价:显效：原有血管扩张、迂曲现象消失，血管渗漏减轻或消失，玻璃体积血、视网膜出血、水肿吸收，原有新生血管完全消退或无灌注区消失(+2分)，无新的新生血管或无灌注区出现。有效：视网膜原有病变减轻，原新生血管减退或无灌注区缩小(+1分)。无效：出现新的新生血管或无灌注区，或发生玻璃体积血或新生血管膜增生(0分)。

1.2 测定方法 受试者均空腹采静脉血2 mL，注入含7.5% EDTA二钠30 μL和抑肽酶40 μL的无菌试管中，混匀，4 ℃，3 000 rpm离心5 min，迅速分离血浆，于-80 ℃冰箱中保存备用。测定时，先将样品置于室温中复融，再次4 ℃，3 000 rpm离心5 min，取上清测定。NO的测定采用硝酸还原酶法，试剂盒由南京建成生物工程研究所提供，ET-1的测定采用放射免疫法，药盒由北京科美东雅生物技术有限公司提供，检测过程由检验师严格按照试剂盒操作说明进行。

2 结果

观察组治疗效果优于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。对照组治疗前后NO、ET-1血浆水平无明显变化(P>0.05)。观察组治疗后NO血浆水平明显上升，ET-1水平明显下降，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表1 观察组与对照组疗效配对比较的秩和检验

表2 观察组及对照组治疗前后自身配对比较

3 讨论

Eales病是一种视网膜血管炎症性疾病，病理特点是视网膜周边血管发生阻塞性病变，属于视网膜缺血性病变，病理基础为视网膜微血管改变。

NO是一种细胞内和细胞间发挥神经递质作用的小分子内源性反应气体，是视网膜血管张力的主要决定因素。能够舒张眼微循环血管，调节眼血管血液，同时抑制血小板的聚集和粘附效应。研究发现，猪眼的视网膜静脉阻塞区动脉收缩是由于NO生成减少所致，视网膜内层组织低氧、神经元肿胀坏死等与之密切相关，若局部应用NO则有助于缺血区的血流恢复。

血管内皮素(ET)是一组血管活性多肽，由21个氨基酸组成，有多种形态，其中，ET-1是血液中存在的主要形式[1]，主要由血管内皮细胞合成和释放，收缩血管的作用最强，并与剂量呈依赖关系。高浓度的ET-1与其他缩血管物质协同，引起强烈持久的血管收缩。目前的研究证实，ET-1广泛存在于眼组织中[2]，是眼动脉的一个强有力的血管收缩因子；可调节视网膜血流动力学的改变[3]，能收缩小动脉血管，增加眼微循环血流阻力。体外研究表明，在外源性ET-1的作用下，培养的视网膜毛细血管周细胞及视网膜血管收缩，降低视网膜微血管的血流。此外，ET-1还能刺激炎症反应，可作为炎症时血管反应的介质。

在生理情况下，视网膜血管内皮细胞释放NO松弛血管，同时释放ET-1收缩血管，NO和ET-1协调平衡，维持着血管的外周阻力和局部血管的舒缩状态。正常的视网膜血液循环有赖于NO和ET-1的协调平衡，而Eales病患者的这种平衡失调，有研究显示，Eales病患者NO血浆水平较低，而ET-1血浆水平较高，并推测这些血浆因子的改变与Eales病发病有关[4-5]。

羟苯磺酸钙是一种微血管保护剂，治疗微血管相关疾病已有近40年的历史，药理作用较为广泛。一方面它能够降低毛细血管的通透性及毛细血管的脆性，减小阻力，降低血小板的聚集性，增加血红蛋白的柔韧性，改善淋巴液的回流，另一方面，羟苯磺酸钙可抑制组胺和5-羟色胺引起的毛细血管通透性增加，抑制毛细血管活性物质如缓激肽、前列腺素、血小板激活因子(PAF)的合成，改善基底膜胶原的生物合成。

本文的研究显示，羟苯磺酸钙治疗Eales病不仅有较明显的临床效果，而且经检测血浆NO水平提高、ET-1水平下降。曹文捷等[6-7]对羟苯磺酸钙的应用研究报告亦有相近的结论：患者应用羟苯磺酸钙后，血浆NO水平明显升高，而血浆ET-1水平明显下降。其机制较为复杂，可能与羟苯磺酸钙的如下药理作用有关：羟苯磺酸钙能减轻血管内皮损伤和细胞凋亡，清除自由基抗氧化，减少自由基和脂质过氧化物对内皮细胞的损伤，增加内皮细胞NO合成酶活性，使NO合成增加，实现对微血管的保护作用。羟苯磺酸钙可通过减少血栓素A生成、清除氧自由基、降低血液黏稠度而改善组织缺血缺氧及血管应变能力，从而减少ET-1的诱导合成[7]。血浆NO水平提高、ET-1水平下降，有利于调节血管舒缩功能、增加视网膜血流量，抑制血小板凝聚和内皮细胞增殖，以及抑制血管局部的炎症反应。Eales病应用羟苯磺酸钙治疗后，血浆NO水平提高、ET-1水平下降，从而在分子水平证明了羟苯磺酸钙治疗Eales病的有效性。

此外，近些年的研究认为，Eales病患者玻璃体内和单核细胞内氧化物质水平升高，而抗氧化酶水平下降，应用抗氧化剂对Eales病治疗有效。羟苯磺酸钙有抗氧化剂-血管保护作用，拮抗活泼氧核素诱导的毛细血管通透性的改变，患者应用羟苯磺酸钙治疗后，体内抗氧化酶(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶)的含量升高[8]，此可能亦为羟苯磺酸钙治疗Eales病的部分机制。

综上所述，Eales病是一种病因较复杂的视网膜血管炎症性疾病，服用羟苯磺酸钙可使Eales病患者血浆中NO水平升高而ET-1水平下降，可作为治疗Eales病的有效辅助用药。

[1] Thorin E,Webb DJ.Endothelium-derived endothelin-1[J].Pflugers Arch,2010,459(6):951-968.

[2] Cellini M,Strobbe E,Gizzi C,et al.ET-1 plasma levels and ocular blood flow in retinitis pigmentosa[J].Can J Physiol Pharmacol,2010,88(6):630-635.

[3] Ergul A.Endothelin-1 and diabetic complications:focus on the vasculature[J].Pharmacol Res,2011,63(6):477-482.

[4] 王志学,魏素琴.一氧化氮/一氧化氮合酶与Eales病的相关研究[J].中国中医眼科杂志,2008,18(4):201-204.

[5] 王志学,魏素琴.Eales病患者血浆内皮素-1检测及分析[J].中国中医眼科杂志,2010,20(6):326-328.

[6] 曹文捷,蒋英华,陈裔裔.羟苯磺酸钙治疗糖尿病视网膜病变血浆ET-1和CGRP的变化研究[J].中国实用眼科杂志,2009,27(9):977-979.

[7] 陆君,姜玲,谢璐,等.羟苯磺酸钙治疗早期糖尿病肾病40例[J].医药导报,2010,29(11):1440-1442.

[8] 李相友,夏瑗瑜,张野,等.羟苯磺酸钙对糖尿病肾病患者氧化应激反应的影响[J].临床肾脏病杂志,2011,11(5):220-222.

Calcium dobesilate treatment for Eales disease

JI Xiang-ning,WANG Zhi-xue,WANG Wen-ying,LI Lei

(The Second Department of Ophthalmolog,Cangzhou Central Hospital,Cangzhou 061001,China)

Objective To observe the clinical effect of calcium dobesilate for retinal periphlebitis (Eales disease).Methods The medical records of 21 patients with retinal periphlebitis in ischemia phase who underwent combined calcium dobesilate and laser treatment,and another 21 patients with the same condition who were given laser treatment only were reviewed.The level of plasma nitric oxide (NO) and vascular endothelin 1 (ET-1) were measured and compared before and after treatment.Results The effect of both calcium dobesilate and laser treatment were better than laser therapy only (P=0.02).After the treatment of calcium dobesilate,patients treated with calcium dobesilate and laser treatment showed a rapid increase in the level of plasma NO (5.33±8.78,P=0.011 5),and a obvious decrease in the level of vascular ET-1 (-4.40±3.59,P=0.000 0).Conclusion Calcium dobesilate combined with laser can offer good visual rehabilitation,can be used for the treatment of Eales disease.

Eales disease;Retinal periphlebitis;NO;Endothelin-1;Calcium dobesilate

2013-06-17

沧州市中心医院眼二科，河北 沧州 061001

沧州市市级科研基金项目(09ZD50)