国产伊立替康联合替加氟静脉滴注治疗晚期结直肠癌的有效性及安全性评价

马 娟，莫 波，闵春明

国产伊立替康联合替加氟静脉滴注治疗晚期结直肠癌的有效性及安全性评价

马 娟，莫 波，闵春明

目的 探讨国产伊立替康联合替加氟对晚期结直肠癌患者的疗效及其安全性。方法 选择2008年4月至2011年12月我院收治的晚期结直肠癌患者49例，给予国产伊立替康180 mg/m2，d1，静脉滴注；替加氟15 mg/kg，d1～d5，静脉滴注，以21 d作为1个周期。结果 对49例患者进行疗效评价，CR 1例(2.0%)，PR 24例(49.0%)，SD 10例(20.4%)，PD 14例(28.6%)，总有效率为51.0%，临床获益率为71.4%。中位疾病进展时间为8.1个月，中位患者生存期为14.5个月。主要的不良反应有：白细胞减少23例(46.9%)、腹泻20例(40.8%)、恶心呕吐16例(32.6%)、肝功能异常15例(30.6%)，主要是Ⅰ～Ⅱ度不良反应。结论 国产伊立替康联合替加氟静脉滴注治疗晚期结直肠癌，临床获益率较高，并且不良反应患者可耐受，是一种较为有效、安全的治疗方案，值得临床上推广使用。

伊立替康；替加氟；晚期结直肠癌

0 引言

结直肠癌是临床上较为常见的恶性肿瘤之一，有40%～50%的患者可以通过手术进行治愈，但是其余的患者手术后仍会复发或者发生转移[1]。化疗是晚期结直肠癌患者主要的治疗手段，研究证实，化疗能够延长患者的生存期限，同时对患者的生活质量有所改善[2-3]。我院采用国产伊立替康联合替加氟治疗晚期结直肠癌患者49例，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2008年4月至2011年12月收治的晚期结直肠癌患者49例，其中结肠癌患者32例，直肠癌患者17例，所有患者均经手术后确诊为大肠腺癌。其中男38例，女11例，年龄37～70岁，平均年龄49.2岁。所有入组患者均存在客观的可测量的肿瘤病灶，合并有肝转移者18例，合并骨转移者14例，合并肺转移者8例，合并有2个以上脏器转移者9例。所有患者均接受过FOLFOX4方案化疗后再次复发，入组患者生存期预计均在3个月以上，Karnofsky评分均在60分以上，入组前经血常规、心电图、肝肾功能检查均基本正常，并无消化道出血。

1.2 方法 CPT-11(江苏恒瑞)180 mg/m2，溶于250 mL生理盐水中，静脉滴注，第1天；替加氟(哈药集团)15 mg/kg，溶于500 mL生理盐水中，静脉滴注，第1～5天；亚叶酸钙200 mg/m2，溶于250 mL生理盐水中，静脉滴注，第1～5天。2周重复用药，所有患者接受4～6个周期的治疗，若患者病情无进展，可以继续用药至10～14周期。在化疗前所有患者均常规运用恩丹西酮以预防恶心、呕吐等消化道反应。在治疗期间，一旦患者出现腹泻，给予易蒙停进行对症治疗，若患者出现Ⅲ度以上腹泻，则在下一周期中用药剂量降低20%；在治疗期间若患者的白细胞低于3×109/L，则给予粒细胞集落刺激因子(G-CSF)进行对症治疗。

1.3 疗效评价 所有患者在进行治疗前、后均进行全面检查，按照RECIST实体瘤的客观疗效评定标准对疗效进行评价，分为疾病完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)以及疾病进展(PD)。总有效=CR+PR，临床获益率=CR+PR+SD。

1.4 不良反应 按照CTCAE美国国家癌症研究所的不良事件常用的评定标准进行不良反应的评定，分为0～Ⅳ度。患者的生存期以月进行记录，自患者化疗日开始至死亡或者末次的随访时间作为患者的生存期限，疾病的紧张时间(TTP)以患者治疗开始至肿瘤再次复发或者疾病进展的时间。

2 结果

2.1 疗效评价 全组49例患者均可进行疗效评价，评价结果见表1。其中CR 1例(2.0%)，PR 24例(49.0%)，SD 10例(20.4%)，PD 14例(28.6%)，总有效率为51.0%，临床获益率为71.4%。中位疾病进展时间为8.1个月，中位患者生存期为14.5个月。

表1 49例患者疗效评价结果(例，%)

2.2 不良反应 不良反应统计结果见表2。不良反应的发生情况依次为：白细胞减少23例、腹泻20例、恶心呕吐16例、肝功能异常15例、脱发15例、贫血5例、血小板减少4例、发热4例、肾功能异常3例、口腔溃疡3例。

表2 国产伊立替康联合替加氟治疗晚期结直肠癌的不良反应(例)

3 讨论

伊立替康(CPT-11)是一种人工半合成的喜树碱衍生物，它的活性代谢产物为7-乙基-10-羟基喜树碱，是拓扑异构酶Ⅰ(Topo Ⅰ)的特异性的抑制剂，主要作用于真核细胞的DNA拓扑异构酶Ⅰ，能够阻碍DNA的复制以及转录，从而引起不可逆的DNA链断裂而导致细胞的死亡[4]。由于在结直肠癌患者的肿瘤细胞当中拓扑异构酶Ⅰ的含量较其周围的正常细胞高出约15倍，因此，CPT-11对于结直肠癌肿瘤细胞有着较高的特异性[5-7]。CPT-11同时也是一种广谱抗癌药物，它对于5-Fu(氟尿嘧啶)产生耐药的晚期结直肠癌患者仍然有效。但是由于CPT-11的不良反应相对较大，现在国内对于大肠癌患者的一线治疗仍以FOLFOX4方案为主要化疗方案。

5-Fu是目前治疗晚期结肠癌的重要药物之一，其与亚叶酸钙联合运用可以显著提高药物的疗效[8]。替加氟作为第二代的5-Fu衍生物，是目前主要静脉应用的一种5-Fu类似物，其在体内经过代谢活化，能够逐渐转变成为氟尿嘧啶，从而起到了抗肿瘤的作用。替加氟作用机制主要为阻断DNA、RNA以及蛋白质的合成，其阻断作用主要在S期，其作用的机制、疗效以及抗肿瘤谱均与氟尿嘧啶相类似，但是其作用更为持久，患者吸收更加良好，且毒性较氟尿嘧啶降低仅为氟尿嘧啶的1/7～1/4，化疗指数则比氟尿嘧啶高出1倍，并且替加氟能够透过血脑屏障[9-11]。替加氟所产生的胃肠道副反应较轻，因此，可以给予患者较高的日剂量，并且替加氟与氟尿嘧啶一样均为时间依赖的细胞抑制剂，即药物与肿瘤细胞的接触时间越长则杀伤的肿瘤细胞越多，故选择持续静脉滴注。有研究表明，持续静脉滴注替加氟与静脉注射相比较，体内氟尿嘧啶浓度逐渐升高，维持时间显著延长[12]。

临床研究表明，对于FOLFOX4方案化疗失败的患者，采用CPT-11联合5-Fu、CF的方案明显优于5-Fu、CF方案，但是对于CPT-11的毒性反应及患者的耐受程度仍然受到临床的关注[13]。本研究对FOLFOX4方案化疗失败的晚期结直肠癌患者采用国产CPT-11联合二代5-Fu衍生物(替加氟)、CF静脉滴注治疗。研究结果显示，对49例患者进行疗效评价CR 1例(2.0%)，PR 24例(49.0%)，SD 10例(20.4%)，PD 14例(28.6%)，总有效率为51.0%，临床获益率为71.4%。中位疾病进展时间为8.1个月，中位患者生存期为14.5个月。主要的不良反应有：白细胞减少23例(46.9%)、腹泻20例(40.8%)、恶心呕吐16例(32.6%)、肝功能异常15例(30.6%)，主要为第Ⅰ～Ⅱ度不良反应。在化疗过程中无相关死亡病例发生，化疗产生的不良反应主要集中在Ⅰ～Ⅱ度，在该阶段上的不良反应患者均可耐受，Ⅲ～Ⅳ度不良反应有腹泻、恶心呕吐、白细胞减少、脱发以及肝功能异常。对于腹泻严重患者，立即给予口服易蒙停4 mg，之后每2 h口服易蒙停2 mg进行治疗，直至患者症状缓解后12 h停止使用易蒙停。对于恶心、呕吐以及出现白细胞减少的患者，给予其相应的对症治疗后可恢复，能够不影响继续治疗。而出现肝功能异常的患者可能与本组患者合并有癌细胞肝转移有关。

综上所述，国产伊立替康联合替加氟静脉滴注治疗晚期结直肠癌，临床获益率较高，并且不良反应患者可耐受，是一种较为有效、安全的治疗方案。

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Clinical observation and safety evaluation of domestic irinotecan combined with tegafur on patients with advanced colorectal carcinoma

MA Juan,MO Bo,MIN Chun-ming

(Department of Colorectal Surgery,The People′s Hospital Affiliated to Hubei University of Medicine,Shiyan 442000,China)

Objective To explore the efficacy and safety of domestic irinotecan combined with tegafur on patients with advanced colorectal carcinoma.Methods 49 cases of advanced colorectal cancer patients from April 2008 to December 2011 in our hospital were chosen,all patients were given domestic irinotecan 180 mg/m2,d1,intravenous infusion;tegafur 15 mg/kg,d1～d5,intravenous infusion,21 days as a cycle.Results 49 patients were evaluated by CR 1 case (2.0%),PR 24 cases (49.0%),SD 10 cases (20.4%),PD 14 cases (28.6%),the total effective rate was 51.0% and clinical benefit rate cases was 71.4%.The median time to progression was 8.1 months,median survival was 14.5 months.The main adverse reactions were:leukopenia 23 cases (46.9%),diarrhea 20 cases (40.8%),nausea and vomiting 16 cases (32.6%),abnormal liver function 15 cases (30.6%),mainly were degree Ⅰ～Ⅱ adverse reactions.Conclusion Domestic irinotecan combined with tegafur intravenous treatment for advanced colorectal cancer has higher clinical benefit rate,and adverse reactions in patients are tolerated,it is an effective and safe treatment option,worthy of clinical spreading use.

Irinotecan;Tegafur;Advanced colorectal cancer

2013-06-11

湖北医药学院附属人民医院肛肠外科，湖北 十堰 442000