氟达拉滨化疗致Stevens-Johnson综合征1例

郭列平,石昊天,陈海敏,陈小玲,凌晨晖

氟达拉滨化疗致Stevens-Johnson综合征1例

郭列平,石昊天,陈海敏,陈小玲,凌晨晖

Stevens-Johnson综合征；氟达拉滨

氟达拉滨是治疗B细胞性慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)患者的常用化疗药物，不良反应主要为剂量依赖性的骨髓抑制，如中性粒细胞减少、贫血等；其他还有恶心、呕吐、腹泻、厌食、咳嗽、肺炎等，也可出现皮肤皮疹，罕见的病例会发生Stevens-Johnson综合征( Stevens-Johnson syndrome，SJS)。本例氟达拉滨化疗后致SJS病，应引起临床重视。

1 病例报告

患者，男，55岁，2010-12体检时发现脾大，后出现消瘦、乏力。2011-06出现颈部淋巴结大和肝脾大。行右颈部淋巴结活检，免疫组化结果为：CD20(大部+)，CD10(+)，CD79a(+)，Bcl-2(+)，Bcl-6(灶性+)，MCM6(+)，CD23(灶性+)，Ki-67(+)。诊断为滤泡性淋巴瘤。给予CHOP方案化疗2次、FCD方案化疗6次后外周淋巴结缩小明显。之后患者自行中药治疗。6个月后出现食欲不振，浅表淋巴结明显大，行骨髓活检，见成团分布大量淋巴细胞CD20+，CD10+/-，BCL-6+/-。于2012-11、2012-12给予FCD方案(氟达拉滨+环磷酰胺+地塞米松)化疗2疗程。化疗后1周出现口腔黏膜破溃，眼部、全身皮肤糜烂合并渗出，并伴有高热。外院给予抗感染治疗(具体不详)2周余。2013-01-17来我院仍有高热，口腔黏膜破溃，眼睑、四肢局部皮肤多形性红斑，融合、糜烂合并渗出(图1)。行皮肤糜烂处渗出物细菌培养提示溶血性葡萄球菌，予以亚胺培南西司他丁及盐酸万古霉素、氟康唑联合抗感染治疗，输注照光红细胞悬液、血小板等支持治疗。考虑患者合并SJS，于2013-01-26起给予大剂量免疫球蛋白20 g/d，5 d，小剂量泼尼松10 mg/d治疗。3周后口腔黏膜、皮肤破溃结痂愈合。

图1 氟达拉滨化疗后致SJS病例

2 讨 论

许多细胞毒药物均可引起急性皮肤反应。这些药物包括博莱霉素、紫杉醇、卡培他滨、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿霉素和依托泊苷[1]。SJS是一种免疫介导的皮肤损伤，出现皮肤黏膜脱落和坏死，往往局限在不足10%的皮肤表面。表现为融合性片状红斑、紫癜性红斑上广泛发生的水泡、大泡, 尼氏征阳性,伴有高热等全身症状及多脏器受累,至少有2处黏膜糜烂受损,常见于眼、唇、颊、腭、生殖道黏膜[2]。病损可持续2～3周，病死率为1%～5%[3]。Patel等[4]报道，药物引起的59例SJS，发病时间为第1天到第39天(中位时间为5 d，四分位数间距为2～14 d)，其中36例在治疗的第1周出现SJS，平均时间为10.5 d(苯妥英为8.4 d、卡马西平为7.5 d)。Angelopoulou等[5]和Klasa等[6]报道了2例SJS患者。1例发生于应用氟达拉滨的第3周期时，另1例则在氟达拉滨治疗周期结束5个月后发生。本例既往FCD方案治疗6疗程，病情进展后再次应用FCD方案化疗2疗程，末次化疗1周后出现SJS，考虑与当时自身免疫力显著降低有关。

SJS的诊断主要依靠临床症状及组织学特征。典型的临床体征是皮肤出现红斑或紫斑，对此处进行机械性按压可引出尼氏征阳性，并在随后的几分钟至数小时内出现可发展成水疱的表皮剥脱。快速冷冻切片或常规甲醛溶液固定切片可依据组织学特点确诊，并能看出表皮坏死的范围。直接免疫荧光染色显示没有免疫球蛋白和(或)补体沉积于表皮内或表皮-真皮交界区。借此可与自身免疫性大疱病鉴别。但很多医院没有条件做相关检查，诊断主要依靠临床症状及临床医师的经验。该病易误诊为麻疹、病毒疹、湿疹、贝赫切特综合征[7]等皮肤病。治疗包括皮质激素、大剂量免疫球蛋白静脉滴注、环孢素A、环磷酰胺、肿瘤坏死因子拮抗药及血浆置换等。本例皮损出现1个月后来我院才考虑为SJS，与多数临床医师此方面认识不足有关。由于我院没有条件做相关病理检查，笔者根据临床特征给予经验性治疗。在抗感染的基础上，应用大剂量免疫球蛋白20 g/d冲击治疗，并联合小剂量泼尼松10 mg/d治疗后，皮肤黏膜破溃好转愈合，显示此方法安全有效[8]。

SJS是一种严重的药物不良反应，并对生命造成威胁，病死率较高，提高对该病的早期诊断及鉴别诊断水平显得尤为重要。

[1] Chia F L, Leong K P. Severe cutaneous adverse reactions to drugs [J]. Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2007, 7 (4): 304-309.

[2] Odom R B. 安德鲁斯皮肤病学[M]. 9版. 北京: 科学出版社, 2001: 132-135.

[3] Braun-Falco O, Plewig G, Burgdorf W H C,etal. Braun-Falco's Dermatology[M]. 3rd Edition. Berlin: Springer-Verlag Berlin and Heidelberg GmbH & Co. K. 2008: 473-483.

[4] Patel P P, Gandhi A M, Desai C K,etal. An analysis of drug induced Stevens-Johnson syndrome [J]. Indian J Med Res，2012, 136(6): 1051-1053.

[5] Angelopoulou M A, Poziopoulos C, Boussiotis V A,etal. Fludarabine monophosphate in refractory B-chronic lymphocytic leukemia: maintenance may be significant to sustain response[J]. Leuk Lymphoma, 1996,21(3-4):321-324.

[6] Klasa R J, Meyer R M, Shustik C,etal. Randomized phase Ⅲ study of fludarabine phosphate versus cyclophosphamide, vincristine, and prednisone in patients with recurrent low-grade non-Hodgkin’s lymphoma previously treated with an alkylating agent or alkylator-containing regimen[J]. J Clin Oncol，2002,20(24):4649-4654.

[7] 邓文郁, 江 丽, 李 茂. Stevens-Johnson综合征误诊为白塞氏病1例[J]. 中华风湿病杂志, 2006,10(2):68.

[8] 刘 洁, 曾跃平, 何春霞，等. 糖皮质激素联合人免疫球蛋白治疗Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮松解症[J]. 协和医学杂志, 2012, 3(4): 381-385.

(2014-05-21收稿 2014-06-19修回)

(责任编辑 武建虎)

郭列平，硕士，副主任医师，E-mail: glplaying2000@163.com

200070,上海市闸北区中心医院血液肿瘤科

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