血管炎性反应在急性冠脉综合征发病机制中的作用

何华亮，王 芬，张 页，苗会娜

血管炎性反应在急性冠脉综合征发病机制中的作用

何华亮1，王 芬2，张 页1，苗会娜1

目的通过探讨急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)患者血浆C-反应蛋白(CRP)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)水平的变化，揭示血管炎性反应在ACS发病机制中的作用。方法选择60例ACS患者作为病变组，其中ST段抬高心肌梗死(ST elevated myocardial infarction，STEMI)20例，非ST段抬高心肌梗死(NSTEMI)13例，不稳定型心绞痛(unstable angina pectoris，UAP)27例；对照组为慢性稳定型心绞痛(stable angina pectoris，SAP)组40例，应用ELISA(酶联免疫吸附双抗夹心法)法检测两组患者的血清CRP、MMP-9水平，进行相关统计学处理。结果ACS组血浆CRP水平测定结果高于对照组，差异具有统计学意义(P<0.01)，AMI组血浆CRP水平测定结果高于UAP组，差异具有统计学意义(P<0.01)，且血浆CRP水平高低与ACS的严重程度呈正相关。ACS组血浆MMP-9测定结果高于对照组(P<0.01)，AMI组MMP-9水平测定结果高于UAP组，差异具有统计学意义(P<0.01)，且MMP-9水平高低与ACS的严重程度呈正相关。结论血管炎性反应在ACS发病机制中起非常重要的作用，且与疾病的严重程度明显相关；可为ACS的临床干预及病情预后判断提供参考依据。

血浆C-反应蛋白；基质金属蛋白酶-9；急性冠脉综合征

随着负性生活方式的增加，ACS的发病率在增多，发病年龄在减小，病死率、致残率逐年升高。哪些因素在ACS的发病机制中扮演了重要角色？弄清楚致病因素对于防治该病有重要的指导意义。ACS的共同病理基础是冠状动脉内粥样斑块破裂、表面破损或者出现裂纹，继而引发不同程度的血栓形成和远端血管栓塞，引起冠状动脉不完全或完全阻塞。那么，是什么原因导致了冠状动脉粥样硬化呢？又是什么原因导致粥样斑块损伤呢？血管炎性反应在该病发病机制中发挥了多大的作用呢？带着这些问题，笔者做了如下的临床观察，以期揭示血管炎性反应在ACS发病机制中的作用。

1 对象与方法

1.1 对象 选择我院2010-03至2013-03急诊科就诊的ACS 60例。按照WHO诊断标准选择患者：(1)STEMI组20例，NSTEMI组13例，男18例,女15例,年龄(61.7±8.5)岁；(2)UAP组27例，男17例，女10例，年龄(63.4±7.1)岁。对照组为SAP组40例,年龄(58.7±10.4)岁,其中男23例,女17例。剔除合并有以下情况者:全身其他系统炎性反应、各种创伤、各种类型的结构性心脏病、全身免疫结缔组织病、肿瘤及心外动脉粥样硬化有临床相关症状者。

1.2 方法 血浆CRP及MMP-9水平均采用酶联免疫吸附试验( ELISA )法测定。CRP试剂盒由Beckman Coulter公司提供, 仪器为意大利ALISEI全自动酶免仪，严格按照产品说明书操作；MMP-9试剂盒由美国Amersham Biosciences公司提供，仪器为意大利ALISEI全自动酶免仪，严格按照产品说明书操作。

2 结 果

病变组与对照组比较，病变组患者机体血管炎性反应明显增强，具有明显统计学意义(P<0.01)。STEMI组、NSTEMI组与UAP组相比较有明显差异(P<0.01)，说明病变越重，发病越急骤，血管炎性反应越剧烈(表1)。

组别例数CRP(g/L)MMP⁃9(ng/ml)STEMI组2014．81±1．69①②346．17±10．24①②NSTEMI组1314．37±1．06①②339．73±9．83①②UAP组2711．46±2．06①274．68±8．13①对照组404．87±1．85185．79±4．52

注：与对照组比较，①P<0.01；与UAP组比较，②P<0.01

3 讨 论

临床观察中发现，ACS与血脂浓度不存在必然关系，部分冠心病患者并不会发生ACS；而另部分患者在全身或局部炎性反应，以及创伤等涉及炎性反应或者机体应激的条件下，可以诱发或直接导致ACS，这些疑问提示我们，动脉粥样硬化是一种炎性反应，并且它可能是启动冠心病动脉粥样硬化和ACS发生的始动因子[1]。本研究所选取的CRP及MMP-9两个指标均为血管炎性反应重要指标，证实了血管炎性反应是ACS发病机制中的重要因素。

CRP是一种γ球蛋白，健康人血清中含量极少，但在急性炎性反应中含量可迅速增加，因可与肺炎球菌的C组分发生反应，故名CRP。CRP是人体中最敏感、最主要的非特异性炎性反应的标志物之一。CRP主要在肝脏合成，在脂肪细胞、动脉粥样斑块的吞噬细胞中也有产生。ACS跟肥胖、抽烟、高脂血症、高血糖、高血压等因素密切相关，而这些因素均可使血液中CRP升高。CRP参与了动脉粥样硬化形成和发展的多个环节，更重要的是CRP通过影响粥样斑块内脂质核心大小、改变粥样斑块的纤维帽厚度、介导炎性反应等多个环节可促使ACS粥样斑块的不稳定性，从而导致和加快ACS的发生[2]。有研究表明,血浆 CRP水平高低与冠状动脉炎性反应强弱明显相关[3]，可能机制为CRP可刺激炎性反应细胞释放某些组织溶解酶，放大粥样斑块的炎性反应,使斑块组织软化、破裂[4]，并释放组织因子,启动外源性凝血途径,促进冠状动脉局部血栓形成[5]。但需排除其他引起CRP增高的因素。还有研究表明，炎性反应可以活化斑块的炎性细胞，增加金属蛋白酶的表达,促使冠状动脉粥样硬化斑块损伤、破裂引起冠状动脉狭窄，导致ACS的发生，因此炎性反应也可作为ACS发生的直接原因之一[6]。CRP还可以通过减少内皮细胞NO和PGE1的释放，影响冠脉舒张功能；刺激内皮细胞增生，使冠状动脉内膜增厚，导致冠脉血供减少等多个环节参与整个ACS的血管炎性反应的始终。另外，还有各种病原体感染及其他非感染性物理性炎性反应，可引起冠状动脉粥样硬化导致ACS[4]。说明血管炎性反应贯穿于动脉粥样硬化病变的发生、发展和致病的各个环节,而且炎性反应诱发和刺激细胞因子的活化，可促使粥样斑块破裂、介导血栓形成，进而导致ACS的发生[7]。他汀类调脂药是治疗ACS的常用药物，除具有明显降低血脂作用外，还具有明显的抑制血管炎性反应的作用，其机制可能为：通过减少动脉粥样硬化斑块病变中巨噬细胞的含量。

也有研究显示，ACS的发生主要取决于不稳定粥样斑块的性状，后者的不稳定性主要取决于纤维帽的厚度。纤维帽的重要组成成分就是细胞外基质(extracellar matrix，ECM)，而基质金属蛋白酶(MMPs) 是降解ECM最重要的酶类之一,由23个结构的蛋白酶家族组成, 正常血管组织中可以检测到MMPs的表达,但检测不到有活性的MMPs。病理研究显示,人类冠状动脉粥样硬化斑块中MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-9表达增加。研究证实，体内许多炎性细胞因子、激素和生长因子(如氧化型低密度脂蛋白及细胞、生长因子、肿瘤坏死因子、碱性成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、表皮生长因子等)均能刺激MMPs的表达和活化。特别是粥样斑块局部活化的MMP-2、MMP-9可参与ACS局部炎性浸润，特异性地降解ECM，削薄斑块纤维帽,使斑块易于破裂而导致ACS。其中,MMP-9与斑块不稳定性的相关性更强[8]。故本研究由于实验条件的限制，仅测定了MMP-9。MMP-9由激活的单核细胞、泡沫细胞分泌。研究发现，不稳定斑块最易破损的肩区MMP-9蛋白及其活性可较稳定斑块的成倍升高[9]。这是因为粥样硬化炎性反应过程中的巨噬细胞浸润在斑块肩区最明显,MMPs活性最高, ECM降解最严重,加之局部其他炎性反应因子，如CRP的综合作用，使其成为斑块的最薄弱区,故易于被破裂而导致ACS[8]。ox-LDL在冠状动脉硬化过程中起了至关重要的作用并且对于动脉血管的损伤也是最重的，有实验表明，可能机制为：ox-LDL可诱导人巨噬细胞MMPs基因表达,并且明显增强MMPs酶降解动脉粥样硬化斑块局部细胞外基质成分的活性,增加动脉粥样硬化斑块的易损性,促进ACS事件的发生[9，10]。有研究显示，早期经他汀药物治疗的ACS患者，血脂水平没有明显变化，而其MMP-9含量明显降低,说明他汀类调脂药治疗ACS的可能机制为：他汀类调脂药具有明显的抗炎作用，通过降低动脉粥样硬化斑块中基质金属蛋白酶的活性,减少粥样斑块内基质的降解,而使斑块纤维帽的稳定性增加,达到治疗ACS的作用[11]。

本研究发现，血清炎性反应标志物CRP和MMP-9在ACS患者血清水平均显著增高,说明粥样斑块内炎性反应细胞激活导致斑块的不稳定，提示粥样斑块内炎性反应可导致ACS的发生[11]。笔者由此认为，血管炎性反应是ACS发生的关键机制之一，可以说没有血管炎性反应就没有ACS的发生，依此能给未来ACS的防治提供新的途径和方法。

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(2014-05-14收稿 2014-06-20修回)

(责任编辑 岳建华)

Roleofvasmlarinflammatoryreactioninpathogeneticmechanismofacutecoronarysyndrome

HE Hualiang1, WANG Fen2, ZHANG Ye1, and MIAO Huina1.

1.Department of Emergency, Second Beijing Municipal Corps Hospital, Chinese People’s Armed Police Forces, Beijing 100037, China;2.Department of Endocrinology, The Third Hospital Affiliated to Traditional Chinese Medicine University of Beijing

ObjectiveTo study the role of vascular Inflammatory reaction in pathogenetic mechanison of acute coronary syndrome (ACS) by detection of the levels of plasma C-reactive protein (CRP) and matrix metalloproteinase-9(MMP-9).MethodsCRP and MMP-9 concentrations were measured in 60 patients with acute coronary syndrome (ACS)60，13 patients with non ST elevated myo cardiac infarction (NSTEMI), 20 patients with ST elevated myocardiac infarction (STEMI), 27 patients with unstable angina pectoris, and 40 patients with stable angina pectorts. Compared with normal subjects, the levels of CRP and MMP-9 in ACS patrents were all increased significantly (P<0.01). The levels of CRP and MMP-9 in acute myocardiac infarction were significantly higher than in UAP patients (P<0.01), and they had positive relationship with the severity level of ACS.ResultsCompared with normal subjects,the levels of CRP and MMP-9 in ACS patients increase significantly,showing that they are the signs of dignosis and estimating severity levels in ACS. At the same time, they provide references to treatment and evalution of ACS.

C-reactive protein； matrix metalloproteinase-9；acute coronary syndrome

何华亮，硕士，主治医师，E-mail:heyongji2815@163.com

1.100037，武警北京总队第二医院急诊科；2.100036，北京中医药大学第三附属医院内分泌科

R364.5；R541.4