血流储备分数在冠心病介入治疗中的应用

周倩 综述 陈明 审校

(重庆医科大学附属第一医院心血管内科，重庆400016)

冠状动脉造影(coronary arteriography，CAG)一直被认为是判断冠状动脉狭窄的金标准，并在临床工作中根据其结果来指导决定经皮冠状动脉介入治疗(PCI)或冠状动脉搭桥术(CABG)，然而，CAG根据冠状动脉狭窄程度判断心肌缺血程度是有限的，它可能导致对没有严重心肌缺血的狭窄冠状动脉实施不必要的介入治疗。另一方面，也会使有严重心肌缺血的冠状动脉病变没有得到及时处理。随着血流储备分数(fractional flow reserve，FFR)的应用，近年，越来越多的临床实践显示它对于评估狭窄冠状动脉血流状态更加准确可靠[1－3]。现对FFR近年临床应用及研究做一个概述。

1 FFR的定义

Pijls等[4]于1993年最早提出FFR这个概念，其定义是冠状动脉存在狭窄情况下，该冠状动脉所供心肌区域能获得的最大血流与该区域理论上正常情况下所能获得的最大血流之比。FFR主要通过计算压力导丝测得的冠状动脉狭窄远端压力与由指引导管同步测定的主动脉压力的比值来获得。它可以表示为下列公式:

冠状动脉最大血流灌注通过冠状动脉或静脉内注射腺苷、三磷酸腺苷、罂粟碱、硝普钠等血管扩张药物获得。最新研究显示[5]，一种不需要腺苷等血管扩张药物即能检测血管内压力的新技术瞬时无波型比率(instantaneous wave－free ratio，iFR)能提供和压力导丝检测的FFR相类似的冠状动脉内压力测量方法，研究者发现，在心动周期中，心脏舒张时，来自冠状动脉内微血管的阻力是最稳定且最低的，他们基于常规压力导丝技术，用一种特别的波型幅度计算法，计算出冠状动脉的血管内压力，并测量到无波型期间的瞬间压力梯度，即iFR。这项新的测量方法简化了目前常规测量FFR技术，并可适用于更多的心血管病患者，特别是那些不能耐受血管扩张药物的患者。

FFR具有几个特点:能应用于单支和多支血管病变，且不受心率、血压和心肌收缩力等血流动力学因素变化的影响[6]。相反，冠状动脉狭窄直径、病变长度、血管形态、偏心性斑块、血管表面粗糙度、以及各种形状的斑块破裂等任何一项因素变化均可影响其测值[7]。理论上任何一支冠状动脉的FFR正常值均为1.0，当冠状动脉存在狭窄时，FFR＜1.0。当 FFR＜0.75对诊断有心肌缺血的冠状动脉狭窄病变的敏感性和特异性均较高(分别为88%和100%)[1]。近年来亦有多项研究将FFR的临界值定为0.8。

2 FFR的应用

2.1 中等程度病变

在利用CAG指导PCI时，PCI常常在没有缺血证据的中等程度病变的患者中执行，术后获益也没能得到证实，FFR是判定冠状动脉中等狭窄病变的一个简单、可靠、重复性良好的指标。在DEFER研究[2]中，对325名没有缺血证据的冠状动脉中等程度狭窄并计划行经皮冠状动脉成形术的患者进行FFR测量，FFR≥0.75者被随机分配到延迟组(n=91)，FFR ＜0.75者按原计划执行经皮冠状动脉成形术(n=144)。结果无事件生存率在延迟组和执行组相似(12个月时分别为92%、89%，24个月分别为89%、83%)。此外，无事件的心绞痛患者发生率在延迟组和执行组亦相似(12个月分别为49%、50%，24个月分别为70%、51%)，这说明对没有缺血证据的冠状动脉中等程度的狭窄，冠状动脉FFR测定可以识别哪些可以在经皮冠状动脉成形术中获益。Pijls等[8]对此研究的患者进行了后续的5年随访，结果显示无事件生存率在延迟组及执行组分别为80%和73%(P=0.03)，复合心脏性死亡及急性心肌梗死率在延迟组、执行组分别为3.3%，7.9%(P=0.21)。无事件胸痛发生率在延迟组与执行组没有明显区别。这表明对FFR≥0.75的中等程度病变推迟行血运重建术是可行的。di Serafino等[9]还在冠状动脉搭桥患者中进行了一项研究，该研究入选223名曾行CABG的动脉或静脉桥血管有中等病变，并存在稳定型或不稳定型心绞痛的患者，随机分为FFR组(n=65，FFR≤0.8者执行PCI)和CAG组(n=158，基于造影评价决定是否PCI)。FFR组和CAG组分别有23例(35%)及90例(57%)执行PCI(P＜0.01)。对96%患者平均随访3.8年，结果显示FFR组主要不良心血管和脑血管事件发生率显著低于CAG组[分别为18例(28%)及77例(51%)，P=0.043]，这说明在CABG后，桥血管中等程度狭窄患者，由FFR指导行PCI在安全性及临床结果都优于CAG指导PCI。根据这些研究结果，我们了解到CAG对于指导冠状动脉中等程度病变(50% ～70%)PCI是不准确的，但一项研究显示[10]，CAG在评估冠状动脉功能意义上，不仅不能很好评估50% ～70%这个狭窄范围，还包括在70% ～90% 的严重狭窄类别。

2.2 多支血管病变

临床上存在冠状动脉多支血管病变的患者很常见，且病死率较高，在用CAG评价多支血管病变时，很难单纯根据狭窄程度来确定罪犯血管，导致盲目地对病变血管实施了PCI或CABG，且由于多支血管病变缺血区域相互掩盖，心肌灌注显像可能低估或高估了缺血区域数量[11]。多个研究显示，对多支血管病变的患者进行FFR测量，并指导执行血运重建，可以有效降低病死率、非致死性心肌梗死以及减少冠状动脉血管再重建。其中规模最大的为FAME研究[3]，该研究随机将1 005个拟行药物洗脱支架置入的多支血管病变(三支主要心外膜血管至少两支血管病变狭窄程度≥50%)的患者随机分配至CAG引导PCI组或FFR引导PCI组，两组患者平均冠状动脉病变数量无显著差别，在CAG组，所有冠状动脉显示病变的患者均执行PCI术，而FFR组，仅在≤0.8时才执行 PCI，结果显示两组1年事件率分别为18.3%(n=91)和13.2%(n=67)，P=0.02。造影组有78%的患者无心绞痛，FFR组则为81%(P=0.20)。对这些患者继续随访1年后[12]，统计2年病死率及心肌梗死率在CAG组及FFR 组分别为 12.9%、8.4%(P=0.02)，PCI及冠状动脉搭桥率分别为 12.7%、10.6%(P=0.3)，综合病死率，非致死性心肌梗死和血运重建率分别为22.4%和17.9%(P=0.08)。这进一步说明，比起 CAG 指导PCI，对多支冠状动脉病变患者常规测量FFR指导PCI在2年内可显著降低病死率和心肌梗死率。

2.3 左主干病变

由于左主干的病变比较特殊，可以导致严重的临床后果，严重的左主干狭窄导致急性冠状动脉综合征及猝死的风险较高，因此早期诊断及早期血运重建意义重大，而CAG在诊断冠状动脉左主干病变时往往是非常困难且不可靠的。有研究证明存在左主干临界病变的患者单纯靠CAG不能准确判断是否需要行血运重建术，甚至往往会低估了狭窄的功能意义[13]。临床上，为更准确了解狭窄的程度及斑块形态，常用血管内超声指导左主干病变的治疗决策。近年来关于FFR指导左主干病变处理的研究越来越多，早在2001年，Bech等[14]共对54名左主干临界病变的患者进行FFR测量，当测值 ＜0.75时行 CABG，≥0.75时行药物治疗。对药物组和手术组平均随访29个月，结果显示生存率在药物组为100%，在手术组为97%，无事件生存率在药物组及手术组分别为76%、83%。这提示FFR的测定可以辅助指导左主干临界病变的决策。Legutko等[15]和 Lindstaedt等[16]分别对 CAG 显示左主干临界病变的患者进行了相似的临床研究，结果同样显示对于FFR＞0.75的患者推迟行血运重建是安全的。Daniels等[17]在一项最新的研究中，为了评估FFR测量伴随有前降支(LAD)及回旋支(LCX)狭窄的左主干病变的有效性，人为制造了1个固定的左主干中等程度狭窄和可变的轻中度LAD及LCX的病变。在没有LAD和LCX病变的真实左主干病变(LM true)组与有轻中度LAD和LCX病变的表面上的左主干病变(LM apparent)组进行比较，结果两组 FFR值分别为(0.76 ±0.06)、(0.76 ±0.05)，P=0.124，没有统计学意义，这表明，轻中度狭窄的LAD和LCX病变，左主干FFR可以被可靠地测量。这个研究为FFR测量合并下游血管病变的左主干病变提供了实验室依据。

2.4 单支多处血管病变及弥漫性病变

识别单支血管多处狭窄病变的功能意义是非常困难以及无法估计的，临床工作中往往难以判断哪些狭窄应该置入支架，运用压力回撤追踪技术通过静脉持续滴注腺苷连续记录全血管段FFR，记录从血管末梢到血管口在持续充血中压力线回落，最主要导致压力升高的狭窄处被首先处理，对于弥漫性病变，如果压力导丝回撤显示某处冠状动脉压力突然上升，则可在压力升高最明显处置入支架，反之，若整个冠状动脉压力均匀下降，则无法进行支架置入。Kim等[18]共对131名(141支血管，298处病变)在同一冠状动脉血管中存在多处中等程度狭窄的患者通过压力回撤追踪进行FFR的测量，在FFR＜0.8时的狭窄处首先置入支架。FFR测量了239次，总共置入了116枚支架，有61%(182处病变)被推迟行血运重建术。平均随访(501±311)d，仅有1支靶血管因支架内再狭窄进行了血运重建，没有发生与延迟行血运重建病变相关的事件。这说明运用压力回撤追踪技术进行FFR测量指导单支多处血管病变血运重建是安全有效的。这种策略可以减少在此类患者中进行的不必要的支架置入。

2.5 分叉病变

冠状动脉分支病变的PCI对临床医生来说是一个巨大的挑战，分叉病变介入术与简单冠状动脉病变相比，有高技术难度、高花费、高并发症率、高再狭窄率及高不良临床结果等特点。CAG对分支病变的评估常常是困难的，因为其固有的限制，比如:血管重叠、成角以及缩小的透视成像等[19]。Koo等[20]对主支病变支架置入后的97例分叉病变(CAG狭窄＞50%，血管直径＞2 mm)患者进行了FFR测量，结果显示CAG显示狭窄＜75%时，FFR均 ＞0.75(n=20)，在73例分支狭窄≥75%时，仅有20例分支狭窄是有意义的(FFR ＜0.75)，其中直径较大(≥2.5 mm)的侧支共有21支，有8支(占38%)FFR＜0.75，并对这8处病变进行介入处理。平均随访9个月，没有死亡或心肌梗死发生;FFR＜0.75侧支中仅1例需要靶血管血运重建;FFR＞0.75的侧支无一发生不良心血管事件或靶血管血运重建。这说明FFR测量在分支病变中是安全可行的，并提示大部分分支狭窄是没有功能意义的，换言之，大部分分支狭窄病变不需要进行介入干预。因此，根据FFR功能评价结果指导分叉病变介入处理策略有降低手术操作难度、提高成功率、减少并发症的作用。

2.6 支架内再狭窄

支架内再狭窄评价常常基于CAG的结果，对于严重的支架内再狭窄，患者有明显临床症状或有客观缺血证据存在，积极进行再次介入干预是毫无争议的。但是，多数接受支架置入的患者再次就诊CAG仅提示为临界程度支架内再狭窄。这时，是否再行进一步介入干预变得很难决定，近年，利用测量FFR来评估支架内再狭窄功能意义的研究逐渐增多。Krüger等[21]比较了测定FFR与压力灌注心肌显像在支架内再狭窄的价值，结果两者在测定中等程度支架内再狭窄(40% ～70%)一致率为88%。一项研究[22]显示定量血管造影与FFR测量结果无明显相关性，对于中等程度的支架内再狭窄，FFR≥0.75推迟行血运重建是安全的。Nam等[23]对于药物涂层支架支架内再狭窄进行了一项临床研究，在50处支架内再狭窄病变(49名患者)进行FFR测量，平均狭窄直径是(58±13)%，当FFR＜0.8时，将进行进一步介入治疗。随访1年，在50处病变中，20处(40%)推迟了介入术，FFR指导治疗的不良事件发生率为18%(FFR＜0.8组为23.3%，＞0.8组为10.0%)，结果提示 FFR指导支架内再狭窄延迟介入术对患者似乎是有利的。

2.7 急性冠状动脉综合征

由于急性ST段抬高性心肌梗死时，患者罪犯血管的狭窄程度随血栓和血管收缩的消除而改变，故FFR对梗死相关血管的测定意义不大，FFR主要用于评价非梗死血管病变的功能意义，此外，FFR在非ST段抬高的急性冠状动脉综合征的罪犯血管或病变不明确的患者中也具有应用价值。在FAME研究的病例中，有328名为不稳定型心绞痛和非ST段抬高性心肌梗死(NSTEMI)的患者[24]，在这些患者中通过测量FFR指导PCI，结果显示，与稳定型心绞痛患者组相比，这些患者主要不良心脏事件风险减少程度是相似的(绝对风险降低分别为 5.1%、3.7%，P=0.92)。在不稳定型心绞痛和NSTEMI组中，支架置入减少，同时未增加住院率，与稳定型心绞痛组相比无明显差异。Carrick等[25]为研究在病情稳定的NSTEMI患者测量FFR的诊断价值，做了一个有趣的试验，共有100例此前做过FFR测量的患者参与了研究。5名介入心脏病专家独立地回顾性地研究了每名患者的病史和CAG结果后做出治疗决定。然后公布FFR结果，再由同一批心脏病专家重新判断其最初的治疗决定。结果每个专家独立决定患者治疗方案一致率(≥3名专家一致)从65%上升至91%(P=0.009 4)，24%的患者更改为药物治疗方案(P=0.001 6)，这说明 FFR在NSTEMI患者中测量可以减少诊断的可变性，并可以减少不必要的介入治疗。在研究FFR评估心肌梗死患者非罪犯血管的功能意义上，Ntalianis等[26]收集了101例因急性心肌梗死进行了PCI的患者(75名为急性ST段抬高性心肌梗死，26名患者为NSTEMI)，在PCI术后FFR立即在112支非犯罪血管中进行测量，并在(35±4)d后重复测量，结果显示非犯罪血管狭窄的FFR值在急性期和随访期并没有改变，分别为(0.77 ±0.13)、(0.77 ±0.13)，这说明在急性冠状动脉综合征急性期，FFR可以在非犯罪血管狭窄病变中可靠地被测量。

3 结论

随着对FFR研究越来越多，其在冠状动脉各种病变中指导介入术的安全性和有效性也逐渐得到证实，其广泛的临床应用前景可想而知，但是目前它尚未能在临床工作中得到普及，因其仍有缺陷之处，和传统CAG相比，它对操作者技术要求高，其设备较为昂贵，需要血管扩张药物介入来诱导最大充血，导致部分患者无法耐受。其次在某些特定情况下，如严重微循环障碍、冠状动脉痉挛等，FFR的测值也无法真实反应冠状动脉血流灌注状况，因此，我们应更全面的综合评估患者的临床情况，结合相关辅助检查及社会经济因素来选择治疗策略，同时还需要开展更多的大规模临床随机前瞻性研究，为临床工作中更好应用FFR提供更多有力证据。

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