序贯疗法与三联疗法根除幽门螺杆菌疗效对比研究

傅海燕， 姚 萍, 张伟平

(1新疆医科大学第一附属医院消化科， 乌鲁木齐 830054； 2乌鲁木齐市友谊医院消化科， 乌鲁木齐 830049；3乌鲁木齐军区总医院消化科， 乌鲁木齐 830000)

幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori, Hp)是存在于胃黏膜组织中的一种微需氧的革兰氏阴性菌,在人群中后天获得性的感染率为30%～50%，很多可以伴随人终身生存。已有研究表明幽门螺旋杆菌的感染与消化性溃疡、胃癌及胃黏膜相关性淋巴瘤有密切关系，在世界范围内，80%的十二指肠溃疡和60%的胃溃疡与Hp的感染相关[1-3]。Hp感染可导致持续性的免疫反应，使组织器官产生适应从而逃避机体的免疫检测，不容易被机体清除。此外近年来随着甲硝唑、克拉霉素耐药率的不断升高，传统的三联疗法失败率逐年增高[3-4]。近年来国内外有大量研究表明序贯疗法可明显提高Hp感染的根除率[5-7]。但在具有高原特征的多民族、气候干燥、生活习惯均有所差异的新疆范围内，Hp感染相关的序贯疗法报道非常少见。为进一步探讨序贯疗法和三联疗法根除幽门螺旋杆菌的临床疗效，本研究对新疆地区194例Hp感染患者进行随机对照治疗相关研究，为新疆地区的Hp感染患者治疗提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2013年10月-2014年3月就诊于新疆医科大学第一附属医院消化内科门诊且证实存在Hp感染的194例患者，年龄18～70岁，平均年龄(39.76±11.1)岁，其中男性99例，女性95例；汉族113例，维吾尔族58例，哈萨克族16例，回族5例，俄罗斯族1例，东乡族1例。纳入标准：(1)患者为慢性活动性胃炎、消化性溃疡、胃癌/胃癌患者一级亲属、胃食管反流病需长期应用抑酸药者、功能性消化不良经常规治疗疗效差、愿意配合并能进行随访者，年龄为18～70岁者；(2)经胃镜于胃窦部取2块黏膜组织作快速尿素酶试验为阳性；(3)4 w内未使用质子泵抑制剂(PPI)、H2受体拮抗剂、铋剂及抗生素；(4)对本研究所用药物无过敏史；(5)无消化道大出血、幽门梗阻、穿孔、癌性溃疡等；(6)无消化道疾病手术史；(7)无严重心、肺、肝、肾功能不全；(8)非妊娠及哺乳期妇女；(9)能正确表达自己的主诉者。除外患有精神疾病、严重神经官能症以及不能合作者。所有患者均为第1次根除Hp治疗。按照随机数字表随机分为序贯疗法组和三联疗法组，两组性别、年龄、民族等差异无统计学意义，具有可比性(表1)。入组前均需签署知情同意书。

表1 两组一般资料比较

1.2治疗方法序贯疗法组(99例)：前5天：埃索美拉唑肠溶片 40 mg+阿莫西林分散片1 000 mg，每日2次；后5天：埃索美拉唑肠溶片 40 mg+克拉霉素片 500 mg+呋喃唑酮片100 mg，每日2次。三联疗法组(94例)：埃索美拉唑肠溶片 40 mg+阿莫西林分散片 1 000 mg+克拉霉素片 500 mg，每日2次，疗程均为10 d。

1.3疗效判断停药4 w后进行14C-尿素呼气试验，按使用说明让受试者空腹或餐后2 h后约20 mL凉开水送服14C-胶囊1粒，静坐20 min后向集气卡内吹气，待卡中心圆圈由蓝色变为无色时停止吹气，后放入幽门螺杆菌测试仪，5 min后观察结果≤99 dpm/mmol CO2即为阴性，确定Hp临床已根除。

2 结果

2.1两组患者临床疗效比较序贯疗法组及三联疗法组Hp根除率分别为87.88%、 81.05%，序贯疗法组疗效优于三联疗法组，差异有统计学意义(χ2=11.67，P=0.031)；安全性分析表明两组不良反发生率分别为6.1%、8.4%，差异无统计学意义(χ2=0.404，P=0.535)，见表2。

2.2不同民族患者Hp根除率比较序贯疗法组汉族患者Hp根除率高于维吾尔族及其他少数民族，分别为91.7%、85.7%、72.7%，差异有统计学意义；三联疗法组汉族、维吾尔族及其他少数民族Hp根除率分别为81%、83%、75%，差异无统计学意义，见表3。

表2 两组患者临床疗效比较/例(%)

表3 不同民族根除率比较/%

3 讨论

2012年的“第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报道”指出Hp感染患者几乎无一例外会引起胃黏膜活动性炎症，根除Hp可使活动性炎症消退，可在一定程度上防止胃黏膜萎缩和肠化生的发生[8]。而胃黏膜肠化生、慢性炎症反应及黏膜萎缩在胃癌、消化道溃疡、胃炎、胃黏膜相关淋巴瘤发生发展中扮演着重要角色，因此根除幽门螺杆菌对上述疾病有重要的预防作用。2003年我国Hp共识意见推荐的根除Hp治疗方案中，一线方案为质子泵抑制剂加2种抗生素或铋剂加2种抗生素，疗程7 d。然而近年来随着甲硝唑、克拉霉素耐药率的不断升高，PPI+克拉霉素+阿莫西林治疗方案Hp的根除率明显下降，在一些地区甚至已降至75%以下，且费用/疗效比亦越来越高。同时，本研究还发现Hp的根除率在复治者比初治者明显下降，同样的治疗方案，随着时间推移，Hp的根除率逐步降低，所以对Hp的根除治疗应力争在第一次治疗取得成功。现在认为一个理想的治疗方案应该包括:(1)Hp根除率>90%；(2)溃疡愈合迅速，症状消失快；(3)病人依从性好；(4)不产生耐药性；(5)疗程短，治疗简便；(6)价格便宜。近年来以阿莫西林、甲硝唑、克拉霉素等任意两联抗生素加上质子泵抑制剂三联疗法在根除Hp治疗中失败率逐年提高。根除Hp失败的主要原因是耐药性的产生，但其机制复杂。与甲硝唑耐药相关的基因有rdxA、frxA和fdxB，其中主要是因rdxA基因突变所致，而rdxA和fdxB基因单独突变并不能导致Hp耐药，但能增强rdxA的耐药作用。Hp克拉霉素耐药主要与23S rRNA V区的突变相关[9]。然而呋喃唑酮对Hp有较高的敏感性，冀子中等[10]将Hp培养，进行药敏实验明阿莫西林和呋喃唑酮组合组合的敏感率均为94．24%；有关的临床研究表明含呋喃唑酮在内的联合方案治疗Hp感染有较高的根除率[11-13]。直到2012年“第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报道”再次推荐可以将含呋喃唑酮四疗法作为首次治疗方案，才奠定了呋喃唑酮在根除Hp中的地位[8]。刘希等[12]在研究阿莫西林联合呋喃唑酮补救治疗幽门螺杆菌感染的效果及安全分析中表明，低剂量的呋喃唑酮可降低不良反应的发生，且症状轻微。对于Hp根除的适当疗程，目前没有统一的推荐，为了提高根除效果，避免继发性耐药，寻找新的治疗方案，提高首次根除率是目前国内外学者研究的热点，近年有学者提出了新的治疗方案：10天序贯疗法，国内外研究显示有较高首次根除率[12-14]。本研究，采用低剂量呋喃唑酮、阿莫西林、克拉霉素序贯联合埃索美拉唑根除Hp感染，取得了显著的疗效，Hp根除率较传统三联疗法高，差异有统计学意义；序贯疗法组不良反应发生率较三联疗法组低，但差异无统计许意义。Masstracht Ⅳ共识指出延长疗程可以提高根除率。采取序贯疗法在避免了产生耐药及副作用的同时，适当地延长了治疗时间[14-15]。有研究表明，10 d序贯疗法前5天均有阿莫西林、后5天均有克拉霉素，两者在根除Hp治疗中可能存在协同作用，单用阿莫西林能够减少患者胃内细菌的负荷量，在某种程度上提高了细菌对后续药物的敏感性；同时前5 d应用的阿莫西林作用于细菌的细胞壁，阻止克拉霉素流出通道的形成，增加大环内酯类药物的进入，故可能一定程度上提高了第二阶段克拉霉素的治疗效果[16-17]。本研究还发现序贯疗法组汉族患者的Hp根除率显著高于维吾尔族及其他少数民族，三联治疗组维吾尔族的Hp根除率较汉族和其他少数民族高，这可能与序贯疗法组的使用流程较繁琐、少数民族依从性较差及多民族、气候干燥、生活习惯均有所差异有关。

总之，低剂量呋喃唑酮、阿莫西林、克拉霉素序贯联合埃索美拉唑根除Hp感染是有效且安全的治疗方法，本研究结果为新疆地区Hp感染治疗方案的选择提供了参考依据，但本研究样本量较小，还需大样本研究来加以证实。

参考文献：

[1] Mc Coll KE. Clinical practice:Helicobacter pylori infection[J]. N Engl J Med,2010,362:1597-1604.

[2] Zhou MW, Li SH, Guo TF. Research progress of gene therapy in the treatment of non-traumatic osteonecrosis of femoral head[J].China J Orthop Traumatol,2012,25(6):525-529.

[3] Long D, Fauci A, Kasper D, et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine[M]. New York:Mc Graw Hill Companies,2012:42-43.

[4] Megraud F, Coenen S, Versporten A, et al. Helicobacter pylori resistance to antibiotics in Europe and its relationship to antibiotic consumption[J].Gut，2013，62:34-42.

[5] Efrati C, Nicolini G, Cannaviello C, et al.Helicobacter pylori eradication:Sequential therapy and lactobacillus reuteri supplementation [J]. World J Gastroenterol, 2012,18(43):6250-6254.

[6] Gatta L, Vakil N, Vaira D, et al. Global eradication rates for helicobacter pylori infection:Systematic review and meta-analysis of sequential therapy[J]. BMJ, 2013, 347:38-41.

[7] 郭云洁.序贯疗法和三联疗法治疗幽门螺杆菌阳性溃疡的效果比较[J].当代医学,2013,(30):40-41.

[8] 中华医学会消化病分会幽门螺杆菌学组/全国幽门螺杆菌研究协作组.第四次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].中华内科杂志，2012,51:832-827.

[9] 恒骏，盛海辉．耐药基因检测与幽门螺杆菌根除治疗[J]．中华医学杂志，2012，92：657-658.

[10] 冀子中,金夏,韩丰,等.2311株分离自不同年龄阶段患者的幽门螺杆菌的多重耐药分析[J].中华消化杂志，2013,33(12)：826-830.

[11] De Franceso V, Ierardi E, Hassan C, et al. Furazolidone therapy for helicobacter pylori:Is it effective and safe [J].Orold J Gastroenterol,2009,15:1914-1915.

[12] 刘希,成虹,高文,等.含阿莫西林和呋喃唑酮四联疗法补救治疗幽门螺杆菌感染的效果及安全性[J].中华医学杂志,2014,94(8)：567-571.

[13] 吕志发,谢勇,吕农华,等.含呋喃唑酮三联和四联方案根除幽门螺杆菌感染的疗效观察[J].中华医学杂志，2014,94(8):572-575.

[14] Malfertheiner P, Megraud F, O’Morain CA, et al. Management of helicobacter pylori infection-the MaastrichtⅣ/Florence Consensus Report[J].Gut,2012,61:646-664.

[15] Fucdio L, Minardi ME, Zagari RM, et al. Meta-analysis:duration of first-line proton-pump inhibitor based triple therapy for helicobacter pylori eradication[J].Ann Intern Med,2007,147:553-562.

[16] 王斌星，潘占元. 序贯疗法治疗幽门螺杆菌阳性消化性溃疡临床效果评价[J]. 海峡医学，2013,25(2):206-207.

[17] Zullo A, Rinaldi V, Winn S, et al. A new highly effective short-term therapy schedule for helicobacter pylori eradication[J]. Aliment Pharmacol Ther, 2000, 14(6):715-718.