格列卫合成工艺研究

2014-07-12陈鹏郑彦慧吴彦资

中国现代药物应用 2014年8期

关键词：格列卫吡啶基哌嗪

陈鹏郑彦慧吴彦资

格列卫合成工艺研究

陈鹏郑彦慧吴彦资

目的探索格列卫合成新路线。方法以2-氨基-4-硝基甲苯为原料, 经加成、环化、还原、缩合、成盐等步骤合成格列卫。结果该路线摩尔总收率26.9%, 产品相对含量99.8%。结论该方法提高了合成收率, 降低了成本, 是一条工业化的合成路线。

格列卫；合成；高收率

格列卫, 有效成分为甲磺酸伊马替尼, 一种酪氨酸激酶抑制剂, 见效快、副作用小, 为抗击慢性骨髓白血病和肠道基质瘤的药物［1,2］。

1 合成路线的选择

路线1从6-甲基-3-硝基苯胺, 先后与单氰胺、3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮环合得嘧啶环, 将硝基还原成氨基, 再与4-(4-甲基哌嗪基)苯甲酸反应, 得伊马替尼。加入甲磺酸, 得甲磺酸伊马替尼。路线2从4-甲基-3-硝基苯胺, 依次与对氯甲基苯甲酰氯和N-甲基哌嗪缩合,将硝基还原成氨基, 与单氰胺反应生成胍, 再与3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮环合, 得伊马替尼。路线3先合成4-(3-吡啶基)-2-氨基-嘧啶和4-［(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-苯甲酰胺(2-溴-4-甲基苯基)］苯甲酰胺,二者发生偶联反应, 得伊马替尼。路线1中硝酸胍有爆炸风险。路线2较长。路线3收率低。所以, 对影响因素进行优化,完成了格列卫的合成。见图1。

图1 3种合成路线

2 试验部分

①将20 g 2-氨基-4-硝基甲苯溶于20 ml乙醇, 冰水浴下缓慢滴9.1 ml 65%硝酸, 再滴16.7 g 50%单氰胺水溶液, 加热回流2 h后冷却至0℃, 过滤, 用乙醇:乙酸乙酯=1:1的溶液洗滤饼2次, 干燥得2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐29.7 g。②将3-(N, N-二甲基氨基)-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮10.56 g溶于200 ml异丙醇, 加上步产物16 g, 搅拌, 加氢氧化钠加热12 h, 冷却至0℃, 过滤, 异丙醇洗滤饼,再用甲醇洗3次, 干燥得N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺10.87 g。③在反应瓶将上步产物10 g溶于100 ml甲醇, 加入80%水合肼25 g和三氯化铁1 g, 加热回流8 h, 冷却过滤, 减压蒸去溶剂, 加水, 用乙酸乙酯萃取,干燥得N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-嘧啶胺7.89 g。 ④将20g对氯甲基苯甲睛溶于100 ml氯仿, 碘化钾0.5 g, 加N-甲基哌嗪13.22 g的氯仿溶液50 ml, 搅拌5 h, 加100 mL水, 搅拌0.5 h, 静置分层, 水相用50 ml氯仿萃取三次,合并有机相, 减压浓缩, 加正己烷冷却至0℃结晶过滤, 50℃真空干燥, 得4-(4-甲基哌嗪基)苯甲睛24.33 g。⑤在三口瓶中加入15 g上步产物, 100 ml甲醇, 10%氢氧化钠溶液35 g,加热回流10 h, 减压蒸去甲醇, 冷却至室温, 用乙酸乙酯洗,水层冷却至0℃, 用浓盐酸调pH=l, 白色固体析出, 搅拌0.5 h, 过滤干燥得4-(4-甲基哌嗪基)苯甲酸盐酸盐17.9 g。⑥向反应瓶加入4-［(4-甲基-1-哌嗪基)甲基］苯甲酸二盐酸盐5.0 g, 三乙胺10 g, 氯仿50 mL, 滴SOC l22.2 g, 加热至45℃反应3 h。冰浴冷却至0℃, 加入③步产物3.47 g, 30℃反应3 h,加150 ml水, 滴10%氢氧化钠溶液, 调pH 10~11, 室温析晶,经过滤洗涤干燥得类白色粉末伊马替尼5.6 g。⑦将伊马替尼20 g悬浮于250 ml异丙醇中, 加热回流, 滴加甲磺酸的异丙醇溶液4 g, 回流30 min冷却至45℃, 经过滤洗涤干燥得甲磺酸伊马替尼21.0 g。