噻唑烷二酮类药物治疗对2型糖尿病患者血管内皮功能影响

金绍礼　王怡

[摘要] 目的 探讨噻唑烷二酮类药物（TZDs）对2型糖尿病患者血管内皮功能影响。 方法 选择TZDs的代表药物吡格列酮（PIO），对我院2010年7月～2012年6月收治的2型糖尿病患者用PIO进行治疗，治疗前后测定空腹血糖（FPG）、2hPG、空腹胰岛素（FIns） 、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、血管细胞黏附分子（sVCAM-1）、糖化血红蛋白（HbA1c）、炎症因子C反应蛋白（CRP）、纤溶酶原激活物抑制物-l（PAI-1）、脂联素、肿瘤坏死因子（TNFα）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、内皮依赖性血管舒张功能（EDVD）水平的改变。 结果 治疗后EDVD明显改善，sVCAM-1、血糖、FIns、HbA1c、HOMA-IR、PAI-1、CRP及TNFα水平显著降低，脂联素显著升高（P <0.05），血脂情况得到明显改善。 结论 PIO可明显改善2型糖尿病患者的内皮细胞功能，TZDs对2型糖尿病患者心血管并发症的发生具有很好的预防作用，为临床应用TZDs治疗糖尿病及其并发症提供临床基础。

[关键词] 噻唑烷二酮类药物；2型糖尿病；血管内皮功能

[中图分类号] R587.2 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2014）13-0045-03

糖尿病是一种代谢性疾病，特征为由于胰岛素分泌缺陷和（或）胰岛素作用缺陷而引起血浆葡萄糖水平升高，胰岛素抵抗和胰岛β细胞分泌缺陷是2型糖尿病的主要发病机制。其并发症应引起糖尿病患者重视，其中80%老年糖尿病患病死于心血管合并症。噻唑烷二酮类药物（TZDs）是胰岛素增敏剂，其作用方式为通过增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，细胞对葡萄糖的利用得到提高，达到降低血糖的作用，同时还可降低血压，对心血管系统有保护作用[1，2]。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）是核激素受体蛋白超家族成员[3]。TZDs是一类PPAR-γ激动剂，能显著改善胰岛素抵抗以及相关代谢紊乱。目前认为其主要作用机制可能是通过高选择性地激活PPAR-γ，调控与胰岛素效应有关的多种基因，改善机体的胰岛素敏感性[4，5]。本研究选择我院收治的2型糖尿病患者50例，检测PIO治疗前后患者的各项指标，为TZDs对2型糖尿病患者血管内皮功能影响提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2010年7月～2012年6月收治的2型糖尿病患者50例，男27例，女23例，年龄52～76岁，平均 （62.72±11.22）岁。均符合WHO制定关于2型糖尿病的诊断标准，空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L，或餐后2hPG≥11.1mmol/L。同时均为初诊患者。在3个月以上严格饮食及运动治疗之后，仍FPG在（8～11）mmol/L，或2hPG≥11.1mmol/L者。其中出现颜面水肿3例，头痛1例，肝酶轻度升高2例，但均可继续用药治疗。既往无脑、心、肝、肾、胃肠道等重要脏器病变，肝肾功能正常，未接受过降糖、降脂、降压治疗，无急慢性并发症。

1.2 治疗方法

受试前饮食及运动治疗保持，在其基础上加用TZDs的代表药物吡格列酮30mg/d，用药疗程为4个月。

1.3 检测指标

研究开始和结束时，分别测定体重（kg）、身高（m）；FPG、2hPG、FIns、TC、TG、HDL-C、LDL-C、sVCAM-1、HbA1c、CRP、PAI-1、脂联素、TNFα；体重指数（BMI）=体重（kg）/身高2（m2）；HOMA-IR是以稳态模型评估法来评价个体的胰岛素抵抗水平的指标，HOMA-IR=FINS×FPG/22.5。内皮依赖性血管舒张功能（EDVD）检测。彩色多普勒超声测量基础状态、反应性充血、恢复基础状态和含服0.5mg硝酸甘油3rnin及5min后肱动脉的舒张末期内径。计算反应性充血介导的血管舒张幅度（FMD）和含服硝酸甘油后的血管舒张幅度（NID）。

1.4 统计学方法

数据采用SPSS 16.0统计学软件处理，计量资料用平均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用χ2检验， P<0.05为具有显著性差异。

2 结果

2.1 治疗前后FMD、NID、sVCAM-1的变化情况

同治疗前相比，PIO治疗后FMD显著升高，sVCAM-1显著下降（P <0.05），治疗前后的NID相比无统计学意义（P>0.05） 。见表1。

表1 PIO治疗前后FMD、NID、sVCAM-1的比较（x±s，n=50）

注：同治疗前比较具有统计学意义（P <0.05 ）

2.2治疗前后BMI、血糖值、胰岛素、HOMA-IR、HbA1c水平的的变化情况

治疗前后BMI值相比无统计学意义（P>0.05）；治疗后FPG、2hPG、FIns、HOMA-IR及HbA1c均较治疗前显著下降（P<0.05）。见表2。

表2 PIO治疗前后BMI、血糖值、胰岛素、HOMA-IR、HbA1c水平的比较（x±s，n=50）

注：同治疗前比较具有统计学意义（*P <0.05）

2.3 治疗前后血脂水平的比较

同治疗前相比，治疗后TG显著降低（P<0.05），TC水平无明显变化（P>0.05），无统计学意义，LDL-C水平呈下降趋势，但无显著性差异（P>0.05），HDL-C水平显著增高（P<0.05）。见表3。

表3 PIO治疗前后血脂水平的比较（x±s，mmol/L，n=50）

2.4 治疗前后血清炎症因子的变化情况

治疗后PAI-l、CRP、TNF-α水平显著降低，脂联素水平显著升高（P<0.05），见表4。

表4 PIO治疗前后血清炎症因子的比较（x±s，n=50）

3讨论

心血管并发症是导致糖尿病患者寿命缩短的主要原因，空腹血糖受损和糖尿病都可升高心血管风险，血管内皮功能的受损导致血管内皮功能存在不同程度的障碍，是心血管事件的危险因素[6，7]。PPAR-γ能够抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移，抑制多种致炎因子产生，降低损伤，从而达到血管保护的作用。还可调节糖代谢及脂质代谢，来维持机体的内稳定。PPAR-γ配体的抗血管损伤作用，可能通过降低在血管壁聚积的巨噬细胞或减少某些致炎因子（如IL-α，IL-β，TNFα）实现。有研究显示，通过测定臂动脉或对小血管顺应性分析，PPAR-γ激动剂均能改善人的血管内皮功能。TZDs是通过激活PPAR-γ产生一系列的有益效应，包括降低血糖、血压、血脂，减少β细胞死亡，促进β细胞增生，改善胰岛细胞功能等[8，9]。本研究测定PIO治疗后，患者EDVD显著升高，表明TZDs可改善2型糖尿病患者内皮细胞功能的紊乱[10，11]。

CRP与胰岛素抵抗（IR）呈正相关，用于反映炎症状态，是临床常用指标之一。炎症本身可引起胰岛素的信号转导异常，从而导致IR；炎性状态下，脂肪组织分泌细胞因子增多，降低胰岛素敏感性，CRP直接参与了动脉粥样硬化的形成，导致大血管并发症的发生[8]。脂联素由成熟脂肪组织分泌，脂联素的下降可能与胰岛素抵抗的发生有关，并可能参与拮抗动脉粥样硬化的形成[12]。炎性标志物和内皮功能紊乱对于糖尿病患者并发心血管疾病有着重要意义。血浆中PAI-1活性升高及由其所导致的纤溶活性降低是发生动脉粥样硬化性疾病的主要原因之一，是冠心病、脑血栓、静脉栓塞等血管闭塞性病变的独立危险因素[13]。本研究测定的PIO治疗前后血清炎症因子均得到显著地改善，说明TZDs不仅能显著降低血糖、血脂，同时通过调节PAI-1、CRP等炎症因子进一步改善胰岛素抵抗。TZDs可通过调节TNFα水平减少动脉内皮细胞的凋亡，减轻内皮损伤，还能够减轻氧化应激，使HbA1c降低、内皮细胞sVCAM-1表达减少，改善血管内皮功能。TZDs可增加脂联素的表达及其在血浆中的浓度，从而达到降血糖、抵抗动脉粥样硬化的形成的目的。TZDs可以降低血清CRP水平，改善IR，降低血糖，并调节血脂，有效防止糖尿病心血管并发症的发生。

综上所述，TZDs是一类有着广泛应用前景的抗高血糖药物，针对2型糖尿病的病理生理机制，减轻胰岛素抵抗，并保护胰岛细胞功能，减轻和延缓糖尿病的进程[14，15]。同时TZDs还具有改善血管内皮细胞功能的作用，可降低心血管疾病风险，对于延缓血管并发症的发生有着重要意义[16-18]，本研究为临床上更广泛地应用TZDs治疗2型糖尿病提供了应用依据。

[参考文献]

[1] 武文. 罗格列酮治疗2型糖尿病伴原发性高血压疗效观察[J]. 蚌埠医学院学报，2011，36（9）：994-996.

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[5] Namvaran F，Azarpira N，Rahimi-Moghaddam P，et a1. Polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptorγ（PPAR-γ）Prol2Ala in the Iranian population：relation with insulin resistance and response to treatment with pioglitazone in type 2 diabetes[J]. Eur J Pharmacol，2011， 671：1-6.

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[9] 陈丽，黄起壬. 噻唑烷二酮类药物对2型糖尿病血管内皮功能影响的研究进展[J]. 实用临床医学，2012，13（11）：130-133.

[10] 周斌，蒋晓真，顾哲等. 吡格列酮对合并代谢综合征的2型糖尿病患者血清炎症因子及胰岛素抵抗的影响[J]. 实用医学杂志，2010，26（2）：305-307.

[11] 陈丽，黄起壬. 噻唑烷二酮类药物对2型糖尿病血管内皮功能影响的研究进展[J]. 实用临床医学，2012，13（11）：130-133.

[12] 耿厚法，缪珩. 噻唑烷二酮类药物对糖尿病肾病的保护作用[J]. 国外医学（内科学分册），2005，32（4）：168-171.

[13] 杨永歆. 吡格列酮对初发2型糖尿病人胰岛素抵抗和血管内皮功能的影响[D]. 天津医科大学，2008. DOI：10. 7666/d. y1407091.

[14] 刘勇. 糖尿病患者的血管内皮功能障碍相关进展[J]. 中外健康文摘，2012，9（9）：144-146.

[15] 郭晓珍，孙子林，任利群等. 噻唑烷二酮类药物抗动脉粥样硬化的作用机制[J]. 国外医学：内科学分册，2005， 32（4）：172-176.

[16] 吴恩桂. 口服降糖药物的合理应用[J]. 临床合理用药杂志， 2012 ，5（5）：92-93.

[17] 董璇， 郝亚荣. 吡格列酮对2型糖尿病患者心血管系统的影响[J]. 医学综述，2011，17（18）：85-87.

[18] 刘照昌. 2009～2011年我院口服降糖药应用分析[J]. 现代医院，2013，13 （1）：75-78.

（收稿日期：2013-11-20）

治疗后PAI-l、CRP、TNF-α水平显著降低，脂联素水平显著升高（P<0.05），见表4。

表4 PIO治疗前后血清炎症因子的比较（x±s，n=50）

3讨论

心血管并发症是导致糖尿病患者寿命缩短的主要原因，空腹血糖受损和糖尿病都可升高心血管风险，血管内皮功能的受损导致血管内皮功能存在不同程度的障碍，是心血管事件的危险因素[6，7]。PPAR-γ能够抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移，抑制多种致炎因子产生，降低损伤，从而达到血管保护的作用。还可调节糖代谢及脂质代谢，来维持机体的内稳定。PPAR-γ配体的抗血管损伤作用，可能通过降低在血管壁聚积的巨噬细胞或减少某些致炎因子（如IL-α，IL-β，TNFα）实现。有研究显示，通过测定臂动脉或对小血管顺应性分析，PPAR-γ激动剂均能改善人的血管内皮功能。TZDs是通过激活PPAR-γ产生一系列的有益效应，包括降低血糖、血压、血脂，减少β细胞死亡，促进β细胞增生，改善胰岛细胞功能等[8，9]。本研究测定PIO治疗后，患者EDVD显著升高，表明TZDs可改善2型糖尿病患者内皮细胞功能的紊乱[10，11]。

CRP与胰岛素抵抗（IR）呈正相关，用于反映炎症状态，是临床常用指标之一。炎症本身可引起胰岛素的信号转导异常，从而导致IR；炎性状态下，脂肪组织分泌细胞因子增多，降低胰岛素敏感性，CRP直接参与了动脉粥样硬化的形成，导致大血管并发症的发生[8]。脂联素由成熟脂肪组织分泌，脂联素的下降可能与胰岛素抵抗的发生有关，并可能参与拮抗动脉粥样硬化的形成[12]。炎性标志物和内皮功能紊乱对于糖尿病患者并发心血管疾病有着重要意义。血浆中PAI-1活性升高及由其所导致的纤溶活性降低是发生动脉粥样硬化性疾病的主要原因之一，是冠心病、脑血栓、静脉栓塞等血管闭塞性病变的独立危险因素[13]。本研究测定的PIO治疗前后血清炎症因子均得到显著地改善，说明TZDs不仅能显著降低血糖、血脂，同时通过调节PAI-1、CRP等炎症因子进一步改善胰岛素抵抗。TZDs可通过调节TNFα水平减少动脉内皮细胞的凋亡，减轻内皮损伤，还能够减轻氧化应激，使HbA1c降低、内皮细胞sVCAM-1表达减少，改善血管内皮功能。TZDs可增加脂联素的表达及其在血浆中的浓度，从而达到降血糖、抵抗动脉粥样硬化的形成的目的。TZDs可以降低血清CRP水平，改善IR，降低血糖，并调节血脂，有效防止糖尿病心血管并发症的发生。

综上所述，TZDs是一类有着广泛应用前景的抗高血糖药物，针对2型糖尿病的病理生理机制，减轻胰岛素抵抗，并保护胰岛细胞功能，减轻和延缓糖尿病的进程[14，15]。同时TZDs还具有改善血管内皮细胞功能的作用，可降低心血管疾病风险，对于延缓血管并发症的发生有着重要意义[16-18]，本研究为临床上更广泛地应用TZDs治疗2型糖尿病提供了应用依据。

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[7] 刘凤娟. 罗格列酮对2型糖尿病患者心血管系统的影响[J]. 内蒙古中医药，2012，31（3）：5-6.

[8] 王文英，高爱滨，张健等. 吡格列酮对老年2型糖尿病患者C反应蛋白及同型半胱氨酸的影响[J]. 中国老年学杂志，2013，33（8）：1895-1897.

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[10] 周斌，蒋晓真，顾哲等. 吡格列酮对合并代谢综合征的2型糖尿病患者血清炎症因子及胰岛素抵抗的影响[J]. 实用医学杂志，2010，26（2）：305-307.

[11] 陈丽，黄起壬. 噻唑烷二酮类药物对2型糖尿病血管内皮功能影响的研究进展[J]. 实用临床医学，2012，13（11）：130-133.

[12] 耿厚法，缪珩. 噻唑烷二酮类药物对糖尿病肾病的保护作用[J]. 国外医学（内科学分册），2005，32（4）：168-171.

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[18] 刘照昌. 2009～2011年我院口服降糖药应用分析[J]. 现代医院，2013，13 （1）：75-78.

（收稿日期：2013-11-20）

治疗后PAI-l、CRP、TNF-α水平显著降低，脂联素水平显著升高（P<0.05），见表4。

表4 PIO治疗前后血清炎症因子的比较（x±s，n=50）

3讨论

心血管并发症是导致糖尿病患者寿命缩短的主要原因，空腹血糖受损和糖尿病都可升高心血管风险，血管内皮功能的受损导致血管内皮功能存在不同程度的障碍，是心血管事件的危险因素[6，7]。PPAR-γ能够抑制血管平滑肌细胞的增殖、迁移，抑制多种致炎因子产生，降低损伤，从而达到血管保护的作用。还可调节糖代谢及脂质代谢，来维持机体的内稳定。PPAR-γ配体的抗血管损伤作用，可能通过降低在血管壁聚积的巨噬细胞或减少某些致炎因子（如IL-α，IL-β，TNFα）实现。有研究显示，通过测定臂动脉或对小血管顺应性分析，PPAR-γ激动剂均能改善人的血管内皮功能。TZDs是通过激活PPAR-γ产生一系列的有益效应，包括降低血糖、血压、血脂，减少β细胞死亡，促进β细胞增生，改善胰岛细胞功能等[8，9]。本研究测定PIO治疗后，患者EDVD显著升高，表明TZDs可改善2型糖尿病患者内皮细胞功能的紊乱[10，11]。

CRP与胰岛素抵抗（IR）呈正相关，用于反映炎症状态，是临床常用指标之一。炎症本身可引起胰岛素的信号转导异常，从而导致IR；炎性状态下，脂肪组织分泌细胞因子增多，降低胰岛素敏感性，CRP直接参与了动脉粥样硬化的形成，导致大血管并发症的发生[8]。脂联素由成熟脂肪组织分泌，脂联素的下降可能与胰岛素抵抗的发生有关，并可能参与拮抗动脉粥样硬化的形成[12]。炎性标志物和内皮功能紊乱对于糖尿病患者并发心血管疾病有着重要意义。血浆中PAI-1活性升高及由其所导致的纤溶活性降低是发生动脉粥样硬化性疾病的主要原因之一，是冠心病、脑血栓、静脉栓塞等血管闭塞性病变的独立危险因素[13]。本研究测定的PIO治疗前后血清炎症因子均得到显著地改善，说明TZDs不仅能显著降低血糖、血脂，同时通过调节PAI-1、CRP等炎症因子进一步改善胰岛素抵抗。TZDs可通过调节TNFα水平减少动脉内皮细胞的凋亡，减轻内皮损伤，还能够减轻氧化应激，使HbA1c降低、内皮细胞sVCAM-1表达减少，改善血管内皮功能。TZDs可增加脂联素的表达及其在血浆中的浓度，从而达到降血糖、抵抗动脉粥样硬化的形成的目的。TZDs可以降低血清CRP水平，改善IR，降低血糖，并调节血脂，有效防止糖尿病心血管并发症的发生。

综上所述，TZDs是一类有着广泛应用前景的抗高血糖药物，针对2型糖尿病的病理生理机制，减轻胰岛素抵抗，并保护胰岛细胞功能，减轻和延缓糖尿病的进程[14，15]。同时TZDs还具有改善血管内皮细胞功能的作用，可降低心血管疾病风险，对于延缓血管并发症的发生有着重要意义[16-18]，本研究为临床上更广泛地应用TZDs治疗2型糖尿病提供了应用依据。

[参考文献]

[1] 武文. 罗格列酮治疗2型糖尿病伴原发性高血压疗效观察[J]. 蚌埠医学院学报，2011，36（9）：994-996.

[2] 李婷，何晶，杨瑞，等. 糖尿病合并高血压综合治疗及健康指导40例临床观察[J]. 陕西医学杂志，2012，41（3）：338-339.

[3] 刘旭阳，王绵，苏胜偶，等. 2型糖尿病大鼠肺组织凋亡相关因子Caspase表达及罗格列酮的干预作用研究[J]. 中国药业，2013，22（4）：19-20.

[4] 司广新，卢学勉. 2型糖尿病患者噻唑烷二酮类药物疗效差异性的分析[J]. 国际内分泌代谢杂志，2013，33（2）：89-91.

[5] Namvaran F，Azarpira N，Rahimi-Moghaddam P，et a1. Polymorphism of peroxisome proliferator-activated receptorγ（PPAR-γ）Prol2Ala in the Iranian population：relation with insulin resistance and response to treatment with pioglitazone in type 2 diabetes[J]. Eur J Pharmacol，2011， 671：1-6.

[6] 邸春霞，陆庆明，郭文怡，等. 吡格列酮对内皮祖细胞增殖、凋亡及功能的影响[J]. 第四军医大学学报，2008，29（11）：982-984.

[7] 刘凤娟. 罗格列酮对2型糖尿病患者心血管系统的影响[J]. 内蒙古中医药，2012，31（3）：5-6.

[8] 王文英，高爱滨，张健等. 吡格列酮对老年2型糖尿病患者C反应蛋白及同型半胱氨酸的影响[J]. 中国老年学杂志，2013，33（8）：1895-1897.

[9] 陈丽，黄起壬. 噻唑烷二酮类药物对2型糖尿病血管内皮功能影响的研究进展[J]. 实用临床医学，2012，13（11）：130-133.

[10] 周斌，蒋晓真，顾哲等. 吡格列酮对合并代谢综合征的2型糖尿病患者血清炎症因子及胰岛素抵抗的影响[J]. 实用医学杂志，2010，26（2）：305-307.

[11] 陈丽，黄起壬. 噻唑烷二酮类药物对2型糖尿病血管内皮功能影响的研究进展[J]. 实用临床医学，2012，13（11）：130-133.

[12] 耿厚法，缪珩. 噻唑烷二酮类药物对糖尿病肾病的保护作用[J]. 国外医学（内科学分册），2005，32（4）：168-171.

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[16] 吴恩桂. 口服降糖药物的合理应用[J]. 临床合理用药杂志， 2012 ，5（5）：92-93.

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[18] 刘照昌. 2009～2011年我院口服降糖药应用分析[J]. 现代医院，2013，13 （1）：75-78.

（收稿日期：2013-11-20）