玻璃体内注射Lucentis治疗中心性渗出性脉络膜视网膜病变的临床疗效

张聪 刘东宁 徐丽

中心性渗出性脉络膜视网膜病变(central exudative chorioretinopathy，CEC)，简称“中渗”，青壮年好发，是一种好发于黄斑区的特发性渗出性病变，主要特点为不同原因的炎症引起黄斑区脉络膜新生血管(choroidal neovascularization，CNV) 形成[1]，易导致视网膜下出血、渗出及水肿，易反复发作，最终形成黄斑区瘢痕，从而严重影响中心视力及视功能[2]。迄今为止，CEC的治疗仍是眼科学研究领域的热点之一。本病病因尚未完全明确，目前临床常以糖皮质激素球后注射治疗以减轻黄斑部出血及水肿，但此方法却无法改变疾病的病程。近年来，对于新生血管性眼病的治疗，应用玻璃体内注射抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)药物越来越受到广泛关注，且应用于临床已获得了良好的效果。目前抗VEGF类药物主要有3种：Macugen、Lucentis(雷珠单抗)、Avastin。Lucentis目前已被美国FDA及欧盟批准推荐用于老年黄斑变性及病理性近视所引起的黄斑部CNV的治疗，并取得了良好的疗效。Lucentis是一种连接和抑制所有VEGF-A异构体的抗体片段[3]，可对黄斑部CNV提供一种有效的治疗方法。本研究对2011年2月至2013年12月收治的CEC患者进行玻璃体内注射Lucentis治疗，旨在观察其对CEC治疗的临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选择2011年2月至2013年12月于我院就诊并符合CEC诊断的患者32例(32眼)。其中男13例13眼，女19例19 眼；年龄17～38(25±3)岁；最佳矫正视力0.15±0.08；26例为中心凹下CNV，6例为中心凹旁500 μm以内CNV；CNV面积0.25～0.50 PD；OCT测得黄斑中心厚度(central macular thickness，CMT)(439.20±101.16)μm。纳入标准：(1)FFA证实有CNV者；(2)视网膜无破裂出血，不伴玻璃体积血；(3)病程在3个月之内；(4)未做过眼底激光光凝或球内注射药物等侵入性治疗及手术治疗。排除标准：(1)严重高血压，糖尿病，心、肺、肾功能不全者；(2)合并其他眼部疾患者；(3)其他疾患导致的CNV，如结核、点状内层脉络膜病变等。

1.2方法术前3 d患眼滴左氧氟沙星眼液，每天4次，注药前冲洗泪道，清洁结膜囊。注药前30 min复方托吡卡胺散瞳。玻璃体内注射按照内眼手术要求进行消毒和无菌操作，所有操作均于手术室进行。常规消毒铺无菌巾，盐酸奥布卡因滴眼液(倍诺喜，参天制药)表面麻醉，开睑器开睑，冲洗结膜囊，颞下方角膜缘后3.5 mm巩膜穿刺口，以30号针头注入0.05 mL Lucentis(诺华公司)注射液，查术眼光感阳性，眼压Tn，妥布霉素地塞米松眼膏(典必殊，参天制药)涂术眼，包扎术眼，术后可乐必妥滴眼液每天6次点患眼，连续用7 d。

随访时间为注射后1周、1个月和3个月。于治疗前及每次随访时行最佳矫正视力(best corrected visual acuity，BCVA)、眼压、裂隙灯检查、间接检眼镜眼底检查、光学相干断层扫描(optical coherence tomography，OCT)、眼底荧光素血管造影(fundus fluorescein angiography，FFA)检查(德国Heidelberg Engineering)。BCVA以标准化LogMAR视力进行比较。OCT检查(STRATUS OCT3000 德国Carl Zeiss)采用黄斑厚度图方式进行扫描，所有检查均采用同一个扫描模式，重复性好。所有OCT检查均在视力检查之后进行，根据结果通过旋转OCT激光扫描镜头的屈光镜矫正受检眼的屈光不正；所有OCT检查均在FFA检查之前进行，以避免视网膜内可能残存荧光素钠影响结果的判断。所有OCT检查均由同一位经验丰富的技师完成。CMT测量采用手动测量从内界膜表面至视网膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)层表面之间的距离。

2 结果

2.1治疗前后BCVA水平与CMT变化玻璃体内注射Lucentis治疗后1周、1个月和3个月，分别与治疗前相比，BCVA显著提高，差异均有显著统计学意义(均为P<0.01)；治疗后1个月、3个月分别与治疗后1周相比，BCVA显著提高，差异均有显著统计学意义(均为P<0.01)；治疗后1个月和3个月间相比，BCVA变化差异无统计学意义(P>0.05；见表1)。

表1 治疗前后标准化LogMAR视力与CMT变化

与治疗前(图1-图2)相比，玻璃体内注射Lucentis治疗后1周、1个月和3个月(图3)，CMT显著降低，差异均有显著统计学意义(均为P<0.01)；治疗后1个月、3个月分别与治疗后1周相比，CMT均显著降低，差异均有显著统计学意义(均为P<0.01)；治疗后1个月和3个月间相比，CMT变化差异无统计学意义(P>0.05；见表1)。

2.2治疗前后FFA检查变化治疗后1周：CNV病灶渗漏停止或渗漏减少者21眼(65.63%)，持续渗漏11眼(34.38%)，与治疗前相比差异有显著统计学意义(P<0.01)；治疗后1个月：CNV病灶渗漏停止或渗漏减少者28眼(87.50%)，持续渗漏4眼(12.50%)，与治疗前(图4)相比差异有显著统计学意义(P<0.01)，与治疗后1周相比差异有统计学意义(P>0.05)；治疗后3个月(图5)：CNV病灶渗漏停止或渗漏减少者27眼(84.38%)，持续渗漏5眼(15.63%)，1眼(3.13%)出现渗漏复发，与治疗前相比，差异有显著统计学意义(P<0.01)，与治疗后1周相比，差异有统计学意义(P>0.05)，与治疗后1个月相比，差异无统计学意义(P>0.05)。

Figure 1 Fundus photography of CEC patient,significant bleeding and exudation on macular 治疗前CEC患者眼底照相，黄斑区可见明显的出血及渗出

Figure 2 Macular OCT before injection,significant bleeding and macular edema 治疗前黄斑部OCT，黄斑区可见明显的视网膜下出血及黄斑水肿

Figure 3 Macular OCT at 3 months after injection,bleeding and macular edema reduced 玻璃体内注射治疗3个月后黄斑部OCT，出血减少，黄斑水肿减轻

Figure 4 FFA before injection,significant bleeding and macular edema 治疗前患者FFA(A：早期；B：晚期)，黄斑区可见明显的出血及高荧光渗漏

Figure 5 FFA at 3 months after injection,macular leakage reduced significantly 玻璃体内注射治疗3个月后患者FFA(A：早期；B：晚期)，黄斑区渗漏明显减少

3 讨论

CEC是引起黄斑部CNV的常见致盲性眼病之一。CEC是在不同炎症因素作用下[4]，使脉络膜毛细血管层-Bruch膜-PRE形成的脉络膜和视网膜之间的屏障破坏，形成视网膜下新生血管，导致液性或出血性色素上皮以及神经上皮脱离发生。尤其病变位于黄斑部时，会严重影响患者的预后视力，晚期形成瘢痕，可造成不同程度的永久性视力损害。目前尚无特殊治疗方法，以往曾尝试非特异性抗炎、抗结核及激光治疗，虽然病情有时可得到一定控制，但缺乏针对性，往往效果不佳[5]。CNV会反复出血、渗漏，最后形成斑痕，明显影响患者的生活质量。

近年来血管生成过程的研究取得了很大进展，尤其是VEGF在新生血管形成过程中的促进作用已得到广泛的认可[6]。VEGF是一种对血管内皮细胞有高度选择性且强有力的促细胞分裂素，缺氧上调其表达。VEGF诱导尿激酶型和组织型纤维蛋白溶解酶激活物的表达，同时诱导基质金属蛋白酶和胶原酶的表达，促进细胞外基质降解，利于血管内皮细胞移行[7]。VEGF同时可使细胞外基质中血管通透性增高，造成血浆蛋白渗漏，为底层血管内皮细胞生长提供条件[8-9]。目前研究表明[10-11]，VEGF-A与其受体结合后，可参与促进血管内皮细胞分裂增殖、新生血管生成，并维持新生血管的存活，可见VEGF-A在新生血管形成过程中是一个重要的炎症细胞趋化因子，为抗VEGF治疗提供了强有力的理论基础，为眼底新生血管性疾病的治疗找到了重要靶点[12]。自从2005年Rosenfeld等[13]首次将抗VEGF药物用于BRVO的治疗以来，国内外多项研究表明：抗VEGF药物可以有效抑制眼部新生血管的形成、降低血管的通透性从而减轻黄斑水肿。目前抗VEGF类药物主要有3种：Macugen、Lucentis、Avastin。

雷珠单抗商品名为Lucentis，是一种嵌合分子，由一个鼠类的抗原结合成分和一个降低其抗原性的非结合人体成分构成[14]。Lucentis目前已被美国FDA及欧盟批准推荐用于老年黄斑变性及病理性近视所引起的黄斑部CNV的治疗，并取得了良好的疗效。Lucentis是一种连接和抑制所有VEGF-A异构体的抗体片段，采用玻璃体内注射的方法，可以绕过血-视网膜屏障，直接作用于病变部位，迅速并长期阻止VEGF-A与其受体的结合，以恢复血-视网膜内屏障的完整性，减轻黄斑区水肿，安全可靠[15]。本研究通过对CEC引起的黄斑部CNV患者进行玻璃体内注射Lucentis，并观察治疗前后BCVA水平、CMT变化及FFA检查结果，证明了玻璃体内注射Lucentis治疗CEC引起的位于黄斑部的CNV的有效性。

但是由于Lucentis在玻璃体内存在的半衰期较短，目前研究表明，对于老年黄斑病变及病理性近视所引起的CNV治疗时，当玻璃体内药物有效浓度降低后，常需要重复注药以维持治疗效果。而且CEC本身就具有一定的复发性，所以推测Lucentis在治疗CEC所引起的CNV时，可能一次注射不能完全达到治愈的效果。在本研究中玻璃体内注药治疗后有4眼在治疗后3个月复查时显示黄斑水肿及黄斑部CNV均有不同程度反弹，FFA显示1眼在治疗后3个月时出现明显CNV复发，但与注药前相比差异仍有统计学意义。以往Lucentis治疗CNV的研究结果表明，病变复发后再次注射Lucentis依然有效[16-17]。本研究只是短期观察，而且例数较少，对于其疗效更加客观地评判，还有待于远期大样本的观察。

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