甘草酸二铵与三种含果糖输液配伍的稳定性研究

夏迎春吴明钗林 洁陈 洁

1浙江省温州市中医院药剂科 温州 325000 2温州医科大学附属第三医院药剂科

3温州医科大学附属仁济学院

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甘草酸二铵与三种含果糖输液配伍的稳定性研究

夏迎春1吴明钗2林 洁2陈 洁3

1浙江省温州市中医院药剂科 温州 325000 2温州医科大学附属第三医院药剂科

3温州医科大学附属仁济学院

甘草酸二铵；果糖；转化糖；配伍；稳定性

甘草酸二铵（diammonium glycyrrhizinate）具有较强的抗炎、保护肝细胞及改善肝功能的作用[1]，临床可见甘草酸二铵注射液与含果糖输液联合用于同时患有肝病的糖尿病患者。本文模拟临床常用浓度，考察甘草酸二铵注射液与果糖注射液、转化糖注射液（含5%果糖和5%葡萄糖）、果糖氯化钠注射液配伍的稳定性，为临床配伍用药提供参考。

1 仪器和试药

1.1仪 器 BECKMAN-126型高效液相色谱仪（125泵，166检测器，美国贝克曼库尔特）、电热恒温水温箱（上海医用恒温设备厂）、电子分析天平（梅特勒-托利多仪器有限公司）、PHSJ-4型pH计（上海雷磁仪器厂）。

1.2试 药 注射用甘草酸二铵（山东罗欣药业股份有限公司，150mg，批号513062242）、甘草酸二铵注射液（江苏正大天晴药业股份有限公司，10mL：50mg，批号130904204）、果糖注射液（安徽丰原药业股份有限公司，250mL：25g，批号13081292）、转化糖注射液（四川美大康佳乐药业有限公司，250mL：12.5g12.5g，批号13071164）、果糖氯化钠注射液（南京小营药业集团有限公司，规格：500mL：25g，批号：12013010406）；乙腈、甲醇为色谱纯；磷酸、磷酸二氢钾等为分析纯。

2 方法

2.1外观及pH测定 取甘草酸二铵注射液30mL分别与果糖注射液、转化糖注射液、果糖氯化钠注射液250mL配伍，置25℃水浴箱中，于0、1、2、4、6h取样，以白纸为背景观察溶液外观变化，并测定pH值。

2.2含量测定[2]

2.2.1色谱条件 色谱柱：依利特Hypersil ODS（φ4.6mm×250mm，5μm）；流动相：乙腈：磷酸盐缓冲液（pH=7.0，磷酸二氢钾6.8g，0.1mol/L 291mL，加水稀释至1000mL）=26.5：73.5，检测波长：253nm；流速：1.0mL/min；柱温：常温；进样量：20μL。

2.2.2色谱行为 以2.2.1项条件，分别测定注射用甘草酸二铵、果糖注射液、果糖氯化钠注射液、转化糖注射液，以及甘草酸二铵分别加上述三种含果糖输液的色谱图，结果见图1。

2.2.3标准曲线绘制 精密称取甘草酸二铵50.0mg置50mL量瓶中，加纯化水稀释至刻度，摇匀，依次精密量取1、2、4、6、8、10mL分别置于10mL量瓶中，用纯化水稀释至刻度，制得100、200、400、600、800、1000mg/L溶液，按上述色谱条件分别进样，记录色谱峰面积，以标准液浓度C为横坐标，峰面积A进行回归计算，得出回归方程：A=12491.82*C+24768.28；相关系数r=0.9999（n=3），样品浓度在100～1000mg/L的范围内与峰面积呈良好的线性关系。

2.2.4准确度试验 取甘草酸二铵加纯化水制成浓度为500、600、700mg/L的3种浓度的溶液各3份，按上述测定条件测定其含量，将实测值与理论值比较计算回收率，其结果分别为104.1%、103.2%、104.5%（n=9）。

2.2.5精密度试验 取甘草酸二铵加纯化水制成浓度为500、600、700mg/L的3种浓度的溶液各5份，按上述测定条件测定其含量，计算相对标准偏差RSD%，其结果分别为1.01%、0.98%、0.94%（n=5），表明精密度良好。

2.3配伍稳定性试验 模拟临床用药浓度，取甘草酸二铵注射液各30mL，分别与果糖注射液、转化糖注射液、果糖氯化钠注射液各250mL混合，制得浓度约600mg/L的输液，置25℃水浴箱中，分别于0、1、2、4、6h取样，观察外观，测定pH值和含量。

图1 高效液相色谱图

3 结果

3.1外观及pH 按照2.3项及2.1项的要求进行观察和测定，三种配伍溶液在6h内均澄明，无浑浊和可见异物，其pH测定结果见表1。

表1 甘草酸二铵与3种输液配伍后的pH值

3.2含量测定 按2.3项下要求进行配伍稳定性试验，以2.2.1项下的色谱条件进样，测定0、1、2、4、6h时甘草酸二铵的含量，并以0h的浓度为参照，计算相对百分含量。结果见表2。

表2 甘草酸二铵与3种输液配伍后的含量变化

4 讨 论

甘草酸二铵（diammonium glycyrrhizinate）是从甘草中分离、筛选出的α体甘草酸二铵盐，具有较强的抗炎、保护肝细胞及改善肝功能的作用，另外本品还具有抗过敏，抑制钙离子内流，免疫调节及抗病毒作用，主要用于伴有丙氨酸转氨酶升高的慢性迁延性肝炎及慢性活动性肝炎[1]。甘草酸二铵药理研究表明，小鼠口服能减轻因四氯化碳，硫代乙酰胺和D-氨基半乳酸引起的血清谷丙转氨酶及谷草转氨酶升高。还能明显减轻D-氨基半乳酸对肝脏的形态损伤和改善免疫因子对肝脏形态的慢性损伤[3-4]。

果糖与葡萄糖相比，其在体内代谢方式及临床应用有更显著优势。果糖代谢速度较快，易被机体吸收利用，果糖激酶的活性不依赖胰岛素调控，可在无胰岛素的情况下代谢为糖原，有效降低血糖的波动，适合糖尿病患者和肝病患者使用，并且能有效减少体内游离脂肪酸氧化，减少酮症酸中毒患者的症状[5]。

鉴于上述原因，将甘草酸二铵注射液配伍在含果糖输液中用于治疗同时患有肝病和糖尿病的患者,具有临床意义。

甘草酸二铵注射液在25℃下，与果糖、转化糖、果糖氯化钠三种输液分别配伍后，6h内外观无变化，pH值基本无变化，含量变化＜5%，符合配伍稳定性的要求，可以配伍使用。

文献报道[6-8]，经反复试验，采用磷酸盐缓冲液（pH7.0）—乙腈溶液为流动相，乙腈-磷酸盐缓冲液（pH7.0）比例为26.5：73.5时，主成分分离好，峰型佳，符合本试验含量测定的要求。

果糖为葡萄糖的同分异构体，两者理化性质有明显区别，果糖注射液不宜直接替代葡萄糖注射液用于静脉注射剂的溶解和稀释。如果临床需要果糖注射液替代葡萄糖注射液作为静脉注射剂的溶媒，应进行配伍稳定性试验。

［1］赵蓉，吕凌.甘草酸二铵药理研究和临床应用进展［J］.亚太传统医药，2008，04（03）：31-36.

［2］吴明钗，陈镇国，林洁，等.氟康唑眼用即型凝胶的制备及质量控制［J］.中国药房，2012，23（17）：1602-1603.

［3］ Hui Guo，Ai long，et al.The effect of diammonium glycyrrhizinate to prevent liver cell apoptosis induced by endotoxins［J］.Chinese joural of hepatology，2004，12（03）：159-152.

［4］Zhao X，Deng B，Xu XY，et al.Glycyrrhizinate reduces portal hypertension in isolated perfused rat livers with chronic hepatitis［J］.Wprld journal of gastroenterology，2013，19（36）：69-76.

［5］李慧芳.果糖注射液对2型糖尿病患者血糖及胰岛素的影响［J］.现代中西医结合杂志，2008，17（1）：44-45.

［6］徐柏颐.HPLC法测定甘草酸二铵制剂的含量［J］.江苏药学与临床研究，2005，13（04）：15-16.

［7］罗奕.HPLC法测定甘利欣注射液中有关物质的含量［J］.中医药导报，2008，14（06）：105-107.

［8］张轶华，姜建国，黄静.HPLC法测定甘草酸二铵原料的含量［J］.中国药事，2011，25（10）：1031-1032.

2014-03-18

修回日期：2014-04-10

浙江省温州市2014年科技计划项目（No.21140010）