非洛地平原药中相关杂质的合成*

吴丕业，查高峰，戴鹏，赖小燕，刘威

(武汉理工大学化学工程学院，湖北 武汉 430070)

非洛地平原药中相关杂质的合成*

吴丕业，查高峰，戴鹏，赖小燕，刘威

(武汉理工大学化学工程学院，湖北 武汉 430070)

根据杂质产生的机理，模拟杂质产生的条件，合成了欧盟药典7.8所载非洛地平的3种杂质——2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯(1)，2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯(2)和2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(3)，其结构经1H NMR和MS确证。1～3的合成，为非洛地平生产、检验、贮存过程中对杂质的控制提供了依据。

非洛地平;杂质;合成;质量控制

非洛地平［(±)-2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯(Felodipine，Chart1)是一种新型的二氢吡啶类钙通道阻滞药，具有高度的血管选择性和显著降低血压及总外周阻力的作用，临床上广泛用于治疗高血压症［1］。中国药典(2010)［2］收载了非洛地平的质量标准，但仅对杂质2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-3，5-吡啶二甲酸甲乙酯(1，Chart 1)进行了控制，未对杂质2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二甲酯(2，Chart 1)和杂质2，6-二甲基-4-(2，3-二氯苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二甲酸二乙酯(3，Chart 1)进行控制。而欧盟药典7.8版对1～3均进行了控制。

徐云根等［3］通过LC-MS鉴定了非洛地平片剂中的2和3，并对其进行了合成研究和结构分析，收率分别为30.4%和42.7%，但未合成1;张娜等［4］对非洛地平片剂中的1～3进行了分离、鉴定，并对其进行了初步的毒理研究，但未进行合成研究。因此，对1～3进行合成研究和结构鉴定，对非洛地平的生产、检验和贮存均有现实意义。

非洛地平为经典的1，4-二氢吡啶类药物，因其具有还原性，易被氧化，在光照、氧气存在下易氧化生成1。

在目前工业生产中普遍采用的Felodipine的合成工艺［2，3-二氯苯甲醛(Ⅰ)与乙酰乙酸甲酯(Ⅱ)经Knoevenagel缩合反应制得2，3-二氯亚苄基乙酰乙酸甲酯(Ⅲ);Ⅲ与3-氨基巴豆酸乙酯(Ⅳ)进行Michael加成、脱水环合得非洛地平［5-8］］中，原料Ⅳ易分解为氨气和乙酰乙酯乙酯(Ⅴ);氨气和Ⅴ易与未反应的Ⅰ和Ⅱ易进行Hantzsch二氢吡啶合成反应产生2和3(Scheme 1)。

在经典的Hantzsch合成中，加热回流及浓氨水条件下，能催化β-酮酯自身的Aldol缩合和β-酮酯对Ⅲ的Michael加成等均会产生较多杂质，后处理过程中须使用重结晶的方法除去杂质，由此带来收率的降低和成本的升高。2013年，Partha Pratim Ghosh等［9］报道了以左旋乳酸乙酯水溶液为溶剂，在可见光引发下，可高收率地得到1，4-二氢吡啶类化合物。

本文根据杂质产生的机理，模拟杂质的产生条件，制备了1～3，收率(纯度)分别为78.9% (98.7%)，59.1%(98.9%)和52.7%(98.4%);采用文献［9］方法，并对其进行工艺改进合成了高纯度的2和3(Scheme 2)，收率从文献［3］方法的30.4%和42.7%提高至90.8%(纯度99.2%)和87.1%(纯度99.4%)，其结构经HPLC，1H NMR和MS确证。

本文采用新方法合成了1～3，为非洛地平生产、检验、贮存过程中对杂质的控制提供了依据。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

X4型熔点仪(温度未校正);Bruker AvanceⅢ型超导核磁共振仪(400 MHz，CDCl3为溶剂，TMS为内标);Varian QFTESI型傅里叶变换离子回旋共振质谱仪。

非洛地平，含量99.9%，宜昌长江药业有限公司;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1)1的合成

在反应瓶中依次加入叔丁醇100 mL，水100 mL和非洛地平2 g，搅拌均匀后加入高氯酸20 mL，于室温滴加4%硫酸高铈溶液125 mL，滴毕，于50℃～60℃反应20 h(TLC检测)。自然降至室温，加水100 mL，用二氯甲烷(2×50 mL)萃取，合并萃取液，用水(2×150 mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干。加无水乙醇10 mL，于40℃～45℃搅拌使其溶解，加活性炭脱色30 min，过滤，滤液降至0℃～5℃，滴加水10 mL，搅拌1 h。过滤，滤饼干燥得白色固体1 1.57 g，收率78.9%，m.p.78℃～80℃，纯度98.7%(HPLC，下同);1H NMRδ:7.47(dd，J=2.1 Hz，6.0 Hz，1H，6-H)，7.20(dd，J=2.1 Hz，6.0 Hz，1H，4-H)，7.06(dd，J=6.0 Hz，6.0 Hz，1H，5-H)，4.00 (m，2H，CH2O)，3.56(s，3H，OCH3)，2.65(d，6H，CH3)，0.93(t，3H，CH3);MS m/z:382.1［M+］。

(2)2的合成

①采用Hantzsch合成方法验证2的产生机理

在反应瓶中依次加入甲醇50 mL，Ⅰ.10 g，Ⅱ.15 g及氨水10 mL，搅拌下回流反应24 h。减压蒸干溶剂，残余物加入异丙醚15 mL，搅拌1 h。过滤，滤饼真空干燥得2 12.5 g，收率59.1%(以Ⅰ计)，含量98.9%，m.p.172℃～173℃(170℃～171℃［10］);1H NMRδ:7.26(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，7.23(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，7.06(dd，J=6.0 Hz，6.0 Hz，1H，5-H)，5.66(brs，1H，NH)，5.47(s，1H，4-H)，3.61(s，6H，OCH3)，2.32(s，6H，CH3); MS m/z:370.15［M+］。

②采用文献［9］方法优化合成2

在反应瓶中加入左旋乳酸乙酯100 mL，水100 mL，Ⅰ.10 g，Ⅱ.15 g及甲酸铵5.4 g，通过钨灯产生可见光引发反应，搅拌下于20℃～30℃反应3 h。缓慢滴入5 L水中，析出固体，继续搅拌1 h。过滤，滤饼干燥得类白色固体2 19.2 g，收率90.8%，纯度99.2%，m.p.173℃～174℃(40%，172℃～174℃［10］);1H NMRδ:7.27 (dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，7.25(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，7.05(dd，J=6.0 Hz，6.0 Hz，1H，5-H)，5.66(brs，1H，NH)，5.48(s，1H，4-H)，3.61(s，6H，OCH3)，2.33 (s，6H，CH3);MS m/z:370.15［M+］。

(3)3的合成

①采用Hantzsch合成方法验证3的产生机理

在反应瓶中依次加入乙醇50 mL，Ⅰ.10 g，Ⅱ.16 g及氨水10 mL，搅拌下回流反应24 h。减压蒸干溶剂，残余物用混合溶剂［V(环己烷)∶V (无水乙醇)=1∶1，200 mL］重结晶，过滤，真空干燥得白色固体3 12.0 g，收率52.7%(以Ⅰ计)，纯度98.4%，m.p.121℃～123℃(122℃～124℃［10］);1H NMRδ:7.27(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，7.23(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，7.04(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，5-H)，5.73(brs，1H，NH)，5.46(s，1H，4-H)，4.05(d，J=7.2 Hz，4H，CH2O)，2.30(s，6H，CH3)，1.17(s，6H，OCH3O);MS m/z:398.2［M+］。

②采用文献［9］方法优化合成3

在反应瓶中依次加入左旋乳酸乙酯100 mL，水100 mL，Ⅰ.10 g，Ⅴ.15 g及甲酸铵5.4 g，其余操作同1.2(2)②制得白色固体3 19.8 g，收率87.1%，纯度99.4%，m.p.122℃～123℃;1H NMRδ:7.25(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，6-H)，7.23(dd，J=6.0 Hz，2.0 Hz，1H，4-H)，7.03(dd，J=6.0 Hz，6.0 Hz，1H，5-H)，5.73 (brs，1H，NH)，5.46(s，1H，4-H)，4.06(d，J=7.1 Hz，4H，CH2)，2.32(s，6H，CH3)，1.19 (s，6H，CH3O);MS m/z:398.2［M+］。

2 结果与讨论

2.1 1的合成

文献［11-12］方法采用浓硫酸为氧化剂。实验中我们发现使用浓硫酸氧化后产物颜色较深，杂质较多，难以用重结晶的方法进行纯化。选择了较温和的氧化条件，产物能使用普通的重结晶方法纯化。非洛地平在有氧化剂存在下会产生1，提示原料药贮存时应遮光保存。

2.2 2和3的合成

模拟Ⅳ变质后的合成条件制得2和3，其结构经1H NMR和MS确证。该方法验证了杂质产生的机理，提示第一步产物应纯化后再进行环合，Ⅳ应严格控制贮存条件，避免水解。

对文献［9］方法进行工艺改进合成的2和3，收率远高于文献［9］方法，且操作简单，所用溶剂种类少，易于回收。

3 结论

探讨了非洛地平原料药EP7.8所收载的杂质产生的原因，并通过模拟的合成条件证明了其产生机理。优化了三种杂质的合成工艺，为原料药的生产、贮存、检验提供了依据。

［1］Lorimer A R，Elmfeldt D，Johnsso G.First internationalmeeting on felodipine［J］.Drugs，1985，29(2): 1-212.

［2］Chinese Pharmacopoeia Commission.Pharmacopoeia of the People’s Republic of China［S］.2010 ed.VolⅡ.Beijing:China Medico-Pharmaceutical Science and Technology Publishing House，2010.

［3］徐云根，华维一.非洛地平成品中杂质的分析和合成［J］.中国药科大学学报，1995，26(2):65-67.

［4］张娜，庾莉菊，李婕，等.非洛地平及其片剂的杂质研究［J］.药学学报，2012，47(2):223-228.

［5］马桂林，黎文志.非洛地平的合成［J］.现代应用药学，1991，8(2):19-20.

［6］Joseph Auerbach，Brooklyn N Y.Precess of the preparation of4-substituted-1，4-dihydropydrines［P］.US 5 310 917，1994.

［7］Desal，Ranjit.Process to prepare dihydropyridine and deriveatives thereof［P］.WO 9 724 326，1997.

［8］Castelli，Eugenio.A process for the preparation of dihydropyridines［P］.WO 9 807 698，1998.

［9］Partha Pratim Ghosh，Sanjay Paul，Asish R Das.Light induced synthesis of symmetrical and unsymmetrical dihydropyridines in ethyl lactate-water under tunable conditions［J］.Tetrahedron Letters，2013，54:138-142.

［10］Yun W-X.Facile and green synthesis of1，4-dihydropyridine deriveatives in n-butyl pyridinium tetrafluoroborate［J］.Synthetic Communications，2012，42: 454-459.

［11］Jing Luo.3-Ethyl-5-methyl-4-(2，3-dichlorophenyl)-2，6-dimethylpyridine-3，5-dicarboxylate［J］.Acta Cryst，2010，E66-o538.

［12］Kerstin Felie.Dissolution test for felodipine tablets using chemical oxidation in situ tomaintain‘sink conditions’［J］.Journal of Pharmaceutical＆Biomedical Analysis，1984，2:527-536.

Synthesis of Impurities in Bulk Drugs Felodipine

WU Pi-ye，ZHA Gao-feng，DAIPeng，LAIXiao-yan，LIUWei
(Institute of Chemical Engineering，Wuhan University of Technology，Wuhan 430070，China)

Impurity in bulk drugs Felodipin recorded in EP7.8，3，5-pyridinedicarboxylic acid-4-(2，3-dichlorophenyl)-2，6-dimethyl-3-ethyl-5-methyl ester(1)，3，5-pyridinedicarboxylic acid-4-(2，3-dichlorophenyl)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-3，5-dimethyl ester(2)and 3，5-pyridinedicarboxylic acid-4-(2，3-dichlorophenyl)-1，4-dihydro-2，6-dimethyl-3，5-diethyl ester(3)were synthesized.The structureswere confirmed by1H NMR and MS.Synthesis of 1～3 provide the basis for control of the impurity in the process of production，inspection and storage.

Felodipine;impurity;synthesis;quality control

O623.624;O621.3

A

1005-1511(2014)02-0268-04

2013-12-06;

2014-01-16

吴丕业(1987-)，男，汉族，湖北孝感人，硕士研究生，主要从事不对称合成与药物合成的研究。E-mail:dashuwsry@ 163.com

查高峰，硕士研究生，E-mail:zgflmx19851208@163.com