不对称酒石酸二酰胺的合成*

孙二晓，邓金根

(四川大学华西药学院，四川 成都 610041)

不对称酒石酸二酰胺的合成*

孙二晓，邓金根

(四川大学华西药学院，四川 成都 610041)

以D-酒石酸为原料，经环合，开环和酯交换反应合成了4个不对称酒石酸二酰胺化合物，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS确证。

酒石酸;不对称二酰胺;合成

酒石酸二酰胺是一类重要的化合物，可用于具有感光特性的新型光交联剂的合成［1］。具有光学活性的酒石酸二酰胺还可以作为许多不对称催化反应的配体［2～4］。手性酒石酸二酰胺配体与锡的络合物可以对苯甲醛进行不对称加成反应［5］。Sharpless［6］用手性酒石酸二酰胺与Ti(OPri)4络合，以叔丁基过氧化氢为氧化剂完成了(E)-2，3-二苯基-2-丙醇的不对称环氧化，对映选择性96%;本课题组用手性酒石酸二酰胺作配体成功地实现了抗溃疡药物埃索美拉唑，以及手性兰索拉唑、泮托拉唑和雷贝拉唑不对称催化氧化的合成［3，4］;酒石酸二酰胺还是制备手性固定相的关键组成部分，在高效液相的手性分离中起着至关重要的作用［7］。

迄今为止，不对称酒石酸二酰胺的合成少有报道，且报道的路线因使用N，N'-二环己基碳二亚胺(DCC)［8］作为缩合剂具有成本高、不易纯化等缺点。本文设计了一条简便、经济的合成酒石酸二酰胺的路线。以D-酒石酸(1)为原料，经环合，开环和酯交换反应合成了4个不对称酒石酸二酰胺化合物(6a～6d，Scheme 1)，其结构经1H NMR，13C NMR和HR-MS确证。

改进方法不仅具有反应条件温和、操作简便、易于纯化等优点，而且两步收率从文献方法的40%提高至60%左右，是合成不对称酒石酸二酰胺的理想方法。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BüCHIMelting Point B-545型熔点仪;Perkin-Elmer-341型自动旋光仪;Bruker-300型核磁共振仪(300 MHz，DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)。

二乙酰基酒石酸酐(2)［8］和N-苄基二乙酰基酒石酸单酰胺(3)［9］按文献方法合成;其余所用试剂均为分析纯。1.2合成

(1)N-苄基酒石酸单酰胺甲酯(4)的合成

在反应瓶中依次加入3 0.5 g(1.55 mol)和甲醇10 mL，搅拌下于0℃缓慢滴加二氯亚砜0.5 mL，滴毕，回流反应至终点(TLC跟踪)。减压蒸除溶剂后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(二氯甲烷)∶V(甲醇)=100∶1］纯化得白色固体4 0.39 g，收率75%;1H NMRδ:7.34～7.28(m，5H)，7.06(brs，1H)，4.76(d，J=5.2 Hz，1H)，4.46 (brs，3H)，3.81(s，3H)，3.57(d，J=5.6 Hz，1H)，3.52(d，J=8.4 Hz，1H)。

(2)6a～6d的合成(以6a为例)

在反应瓶中依次加入4 1.5 g(5.94 mmol)，无水乙醇10mL及甲胺(5a)0.37 g(11.9 mmol)，搅拌下于室温反应至终点(TLC跟踪)。蒸去溶剂后用无水乙醇重结晶得白色固体6a。

用类似的方法合成白色固体6b～6d。

2 结果与讨论

在4的合成中，文献［8-9］方法是DCC为缩合剂，3与胺在HOBT的催化下反应制得目标化合物，然后再将乙酰基水解得不对称的酒石酸二酰胺。文献方法的缺点是缩合剂反应副产物不易除去、成本高，反应操作比较繁琐，条件苛刻，两步总收率约40%。本文是先将3酯化后再与胺反应得不对称的酒石酸二酰胺6。改进方法的优点是酯化所采用的甲醇和二氯亚砜均廉价易得，并且在酯化的同时将乙酰基水解，减少了反应步骤，所得的酒石酸甲酯可以在室温下与不同的胺反应得到目标产物。

［1］邗晓坤，李剑波.一种含酰胺的新型光交联剂的合成及应用［J］.影像技术，2003，(3):30-31.

［2］赵姗姗，卢华，张月成，等.D(-)-二吡啶甲基酒石酸酰胺在不对称氧化合成埃索美拉唑中的应用［J］.分子催化，2012，(26):46-50.

［3］Liao J，Tian T，Huang Q，etal.Process for preparing sulfoxide compounds［P］.WO 2 009 114 981(A1)，2009.

［4］Che G，Xiang J，Tian T，et al.Catalytic asymmetric oxidation of1H-benzimidazolyl pyridinylmethyl sulfides with cumene hydroperoxide catalyzed by a titanium complex with(S，S)-N，N'-dibenzyl tartramide ligand［J］.Tetrahedron Asymmetry，2012，23:457-460.

［5］谭万会，张三奇，张生勇，等.手性酒石酸二酞胺配体的合成及其锡络合物与苯甲醛的不对称加成［J］.有机化学，1994，(14):181-184.

［6］Burns C J，Martin C A，Sharpless K B.Tartrate-like ligands in the asymmetric epoxidation［J］.JOrg Chem，1989，54:2826-2834.

［7］Wu H，Ji S，Yang B，et al.Investigation of brushtype chiral stationary phases based on O，O'-diaroyl tartardiamide and O，O'-bis-(arylcarbamoyl)tartardiamide［J］.JSep Sci，2012，35:351-358.

［8］Lucas R L，Benjamin M，Reineke T M.Comparison of a tartaric acid derived polymeric MRI contrast agent to a small molecule model chelate［J］.Bioconjugate Chem，2008，19(1):24-27.

［9］李松，廖国超，肖军海，等.取代的酒石酸衍生物及其用于制备β-分泌酶抑制剂的用途［P］.CN 101 209 976，2006.

Synthesis of Asymmetric Tartaric Acid Diam ide

SUN Er-xiao，DENG Jin-gen
(West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China)

Four asymmetric tartaric acid diamideswere synthesized by cyclization，open-ring reaction and transesterification from tartaric acid.The structureswere confirmed by1H NMR，13CNMR and HR-MS.

tartaric acid;asymmetric diamide;synthesis

O623.626

A

1005-1511(2014)02-0253-03

2013-09-29;

2013-11-26

国家自然科学基金资助项目(21172152);国家重点基础研究发展计划(973)项目(2010CB833300)

孙二晓(1988-)，男，汉族，河南漯河人，硕士研究生，主要从事硫醚的不对称氧化研究。

邓金根，教授，E-mail:jgdeng@scu.edu.cn