球磨法合成甲酰胺类化合物*

朱兴一，陈滔，苏为科

(浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江 杭州 310014)

球磨法合成甲酰胺类化合物*

朱兴一，陈滔，苏为科

(浙江工业大学药学院绿色制药技术与装备教育部重点实验室，浙江 杭州 310014)

以芳胺(1)和甲酸(2)为原料，硅胶(100目～200目)为助磨剂，在无催化剂无溶剂条件下，首次采用球磨法合成了一系列甲酰胺类化合物，其结构经1H NMR和MS确证。在最佳反应条件［1 5 mol，n(1)∶n(2)= 1∶3，硅胶3 g，于25℃反应20 min～45 min］下，收率80%～97%。

球磨法;芳胺;氮甲酰化反应;合成

甲酰胺类化合物是合成氮杂环类药物的重要中间体，广泛应用于合成取代芳基咪唑类［1］、氟代喹啉类［2］、1，2-二氢喹啉类［3］、噁唑烷酮类［4］等药物。其合成主要通过催化胺与甲酸的氮甲酰化反应制得。用于该反应的催化剂主要有:HClO4-SiO2［5］，TiO2-P25，，纳米催化剂MgO［7］，I2［8］，VB1［9］，包裹纳米Fe2O3羟基磷石灰上负载的磺酸［10］，ZnCl2［11］，PEG-400［12］及ZnO2［13］等。这些催化剂有的难以制备，有的昂贵，有的制备中有副产物生成等缺陷。

近年来，机械力促进的无溶剂反应倍受关注，已广泛应用于Heck［14］，Morita-Baylis-Hillman［15］及Asymmetric Aldol［16］等反应中。该方法具有无溶剂、催化剂用量少等优点，有的甚至不需要催化剂就能反应。

为了研究球磨反应是否可应用于氮甲酰化反应，本文以芳胺(1a～1l)和甲酸(2)为原料，硅胶(100目～200目)为助磨剂，在无催化剂、无溶剂条件下，首次采用球磨法合成了一系列甲酰胺类化合物(3a～3l，Scheme 1)，收率80%～97%，其结构经1H NMR和MS确证。并对反应条件进行了优化。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Agilent1100型液相色谱仪;Varian NMR-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Frace DSQ FINNGAN型质谱仪;AGO-Ⅱ型球磨机。

柱层析硅胶(100目～200目);其余所用试剂均为分析纯。

1.2 3a～3l合成通法

向球磨罐中依次加入适量的钢珠，硅胶3 g，1 5 mol，2 15 mol，密封球磨罐，置反应器中，于25℃反应20 min～45 min(TLC监测)。用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取，合并萃取液，用饱和NaHCO3溶液(2×20 mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩后经硅胶柱层析［洗脱剂:V(石油醚)∶V(乙酸乙酯)=10∶1］纯化得白色固体3a～3l，其反应时间和收率见Scheme 1，1H NMR和MS数据见表1。

表1 3a～3l的1H NMR和MS数据Table 11H NMR and MS data of 3a～3l

2 结果与讨论

2.1 反应条件优化

以1a和2反应合成3a为模板反应，对反应条件进行优化。

(1)2的用量

1a 5 mol，于25℃反应20 min，其余反应条件同1.2，考察2的用量r［r=n(2)∶n(1a)］对反应的影响，结果见表2。从表2可见，r=3时，收率最高(94%)。可能是由于球磨作用产生的高压提高了2的沸点，减少2的挥发所致。

表2 2用量对反应的影响*Table 2 Effect of 2 amount on reaction

表3 助磨剂及其用量对反应的影响*Table 3 Effect of grinding aid and its amount on reaction

(2)助磨剂及其用量

由于底物大多为液体，直接加入球磨罐中整个体系不均匀，底物间接触不充分，加入适量的助磨剂使液体底物研磨更充分，有利于收率的提高。1a 5 mol，r=3，其余反应条件同2.1(1)，考察助磨剂及其用量对反应的影响，结果见表3。从表3可见，硅胶(100目～200目)，SiO2和中性氧化铝为助磨剂，反应的收率差别不是很大，故采用相对廉价的柱层析用硅胶作为助磨剂，其用量以3 g为宜。

综上所述，合成2a的最佳反应条件为:1a 5 mol，r=3，柱层析用硅胶3 g，于25℃反应20 min。

2.2 底物扩展

在最佳反应条件下对底物进行扩展，结果见Scheme 1。由Scheme 1可见，连有供电子取代基的苯胺(1b～1e)与2反应，在较短的反应时间内获得了较高的产率。这是由于供电子效应使苯胺上氮的电负性增强，有利于进攻甲酸的缺电子的碳。令我们欣喜的是，即使连有强吸电子基的苯胺(1f～1i)与2反应，延长反应时间后也取得了很好的收率。除此之外，氮上连有取代基增大了空间位阻的二级苯胺(1k～1l)与2反应也取得了较高的收率。说明该方法对于苯胺有很高的适用性。然而，用氮上已经甲酰化一次后的衍生物(4，Chart1)作底物与2反应45 min，没有检测到产物的生成，这可能是由于醛基的强吸电子，使氮的电负性降低，从而使反应不能进行。

3 结论

运用球磨法在无催化剂、无溶剂的条件下实现了一系列胺的氮甲酰化反应。该方法不仅具有反应条件温和，产率高的优点，而且避免使用催化剂和溶剂，更经济环保。

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Synthesis of Formam ide Com pounds by Ball M illing

ZHU Xing-yi，CHEN Tao，SUWei-ke
(Key Laboratory for Green Pharmaceutical Technologies and Related Equipment，Ministry of Education，College of Pharmaceutical Sciences，Zhejiang University of Technology，Hangzhou 310014，China)

A series of formamide compoundswere synthesized by formylation of aromatic amines(1) with formic acid(2)through ballmillingmethod using silica gel(100～200，SiO2)as the grinding aid under catalyst-free and solvent-free conditions.The structures were confirmed by1H NMR and MS.Thismethod was reported for the first time.The yield were 80%～97%under optimum reaction conditions［1 was 5 mol，n(1)∶n(2)was 1∶3，SiO2was 3 g，at25℃for 20 min～45 min］.

ballmillingmehtod;aromatic amine;formylation;synthesis

O625.63

A

1005-1511(2014)02-0250-03

2013-01-06;

2013-12-16

朱兴一(1977-)，男，汉族，博士，硕士生导师，主要从事药物合成的研究。Tel.0571-88871087，E-mail:zxy@zjut.edu.cn

苏为科，博士生导师，Tel.0571-88320752，E-mail:pharmlab@zjut.edu.cn