(R)-α-苯乙胺拆分全顺式-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基环己基甲酸*

张军，林志忠，邓金根，

(1.四川大学华西药学院，四川 成都 610041;2.中国科学院成都有机化学研究所，四川 成都 610041)

(R)-α-苯乙胺拆分全顺式-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基环己基甲酸*

张军1，林志忠2，邓金根1，2

(1.四川大学华西药学院，四川 成都 610041;2.中国科学院成都有机化学研究所，四川 成都 610041)

以光学活性(R)-α-苯乙胺(1)为拆分剂，将cis，cis-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基环己基甲酸［(±)-2］拆分为cis，cis-(-)-2，其结构经1H NMR和13C NMR确证。最佳拆分条件为:以丙酮为溶剂，n(1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，拆分效率34.1%。

3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基环己基甲酸;光学活性;苯乙胺;拆分

γ-氨基丁酸(GABA)是一种天然非蛋白质氨基酸，广泛存在于自然界，是哺乳动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经传达物质，在生物体内参与多种神经生理活动，在医药、食品、农业上具有广泛的应用前景［1］。研究表明构象限制的γ-氨基丁酸衍生物是有效的GABA氨基转移酶抑制剂［2，3］，其嵌入多肽中能形成特殊的二级结构［4］并具有重要的生物活性［5］。3-氨基环己基甲酸是一种具有刚性骨架结构的γ-氨基丁酸类似物，是一种非天然氨基酸，它嵌入环肽中能形成具有疏水内腔的有机纳米管［6，7］。本课题组首次报道［8］了通过交替手性的3-氨基环己基甲酸构建的γ-环肽纳米管，表明通过(1R，3S，5R)-1-羟基-3-氨基环己基-5-甲酸［9］的羟基引入支链是成功地合成并能自组装形成纳米管的关键。鉴于γ-氨基丁酸衍生物的多种生理活性以及在纳米技术上的应用，近年来，光学纯的γ-氨基丁酸类似物的合成引起了化学家们的广泛兴趣［2-10］。而人工合成的氨基酸大多是外消旋体，对外消旋氨基酸进行拆分是获得手性氨基酸的重要方法。非对映体盐法是一种经典的手性拆分方法，也是目前工业应用最为广泛的一种拆分技术［11］。

本文采用光学活性(R)-α-苯乙胺(1)为拆分剂，利用非对映体盐法将cis，cis-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基环己基甲酸［(±)-2］拆分成cis，cis-(-)-2(Scheme 1)，其结构经1H NMR和13C NMR确证。最佳的拆分条件为:以丙酮为溶剂，n(1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，拆分效率34.1%。

cis，cis-(-)-2为一种新型的手性氨基酸［12-14］。该拆分条件简单，拆分效果较佳。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

BüCHIMelting Point B-545型熔点仪(温度未校正);Perkin-Elmer-341型自动旋光仪;Bruker-300型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标); Waters-Breeze型高效液相色谱仪［手性OD柱: Daicel Chemical Industries，条件:V(正己烷)∶V (异丙醇)=95∶5，1.0 mL·min-1，λ=254 nm，t(major)=17.48 min，t(minor)=13.85 min］。

1，含量＞99%，光学纯度99%;(±)-2按文献方法［12-14］制备，含量99.5%;其余所用试剂均为分析纯。

1.2 (±)-2的拆分

在反应瓶中加入(±)-2 5 g(16.6 mmol)和丙酮40 mL，搅拌加热至全溶;缓慢滴加1 2.01 g(16.6 mmol)，立即析出白色铵盐，溶液呈白色乳状，滴毕，回流(如固体不全溶，补加丙酮20 mL至全溶，呈淡黄色透明溶液)反应30 min。自然冷却至室温，析出白色固体，抽滤，滤饼用丙酮洗涤，用丙酮重结晶两次得白色固体。加水30 mL，冰浴冷却下用1 mol·L-1盐酸调至pH 2，用二氯甲烷(3×30 mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩得白色固体cis，cis-(-)-2 917 mg，收率35.1%，拆分效率34.1%，97.2%ee， m.p.145.5℃～147.3℃，-5.2°(c 0.5， MeOH);1H NMRδ:4.67(brs，1H)，3.67(s，3H)，3.55(brs，1H)，2.48～2.47(m，2H)，2.29～2.26(m，3H)，1.54～1.44(m，1H)，1.44(s，9H)，1.28～1.19(m，2H);13CNMRδ: 177.88，176.40，157.59，80.06，52.33，49.48，42.38，42.32，35.79，35.74，31.64，28.76;ESIHR-MS m/z:Calcd for 324.142 3{C14H23NO6Na［M+Na］+}，found 324.142 2。

2 结果与讨论

通过形成非对映体盐法拆分外消旋体是目前制备光学活性化合物有效的方法［11］。本文选用1为拆分剂，研究了溶剂和投料比r{n(1)∶n［(±)-2］}对拆分反应影响，寻找最佳拆分条件。

(1)溶剂

(±)-2 500 mg，r=1.0∶1.0，其余条件同1.2，考察溶剂对拆分的影响，实验结果见表1。由表1可见，以丙酮为溶剂时拆分效果最好，拆分效率为34.1%。

表1 溶剂对拆分的影响aTable 1 Effect of solvent on resolution

(2)r

以丙酮为溶剂(抽滤温度25℃)，(±)-2 500 mg，其余条件同1.2，考察了r对拆分的影响，实验结果见表2。由表2可见，r为1.0∶1.0时，无论是收率还是光学纯度都有显著的提高。最佳r=1.0∶1.0。

表2 r对拆分的影响*Table 2 Effect of r on resolution

综上所述，最佳拆分条件为:以丙酮为溶剂，n (1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，拆分效率34.1%。

3 结论

以1为拆分剂，n(1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，在丙酮中1与外消旋的cis，cis-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基环己基甲酸形成非对映体盐，经过重结晶制得高纯度的非对映体盐，再经盐酸解离，即可得到光学活性的cis，cis-(-)-3-N-叔丁氧羰基氨基-5-甲氧羰基环己基甲酸，光学纯度达97.2%。

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Resolution of cis，cis-3-N-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylcyclohexanecarboxylic Acid by(R)-α-phenethylam ine

ZHANG Jun1，LIN Zhi-zhong2，DENG Jin-gen1，2
(1.West China School of Pharmacy，Sichuan University，Chengdu 610041，China; 2.Chengdu Institute of Organic Chemistry，Chinese Academy of Science，Chengdu 610041，China)

cis，cis-3-N-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylcyclohexane carboxylic acid［(±)-2］was resoluted to cis，cis-(-)-2 using(R)-α-phenethylamine(1)as the resolution agent.The structure was confirmed by1H NMR and13C NMR.The optimum resolution condition were as follows:n (1)∶n［(±)-2］=1.0∶1.0，acetone was solvent.The resolution effiency was 34.1%under the optimum resolution conditions.

3-N-tert-butoxycarbonyl-5-methoxycarbonylcyclohexanecarboxylic acid;optical activity; phenethylamine;resolution

O621.3

A

1005-1511(2014)02-0243-03

2013-09-29

国家自然科学基金资助项目(91027022，21002099，20428202);国家重点基础研究发展计划(973)项目(2010CB833300)

张军(1987-)，男，汉族，四川达州人，硕士研究生，主要从事树状侧链结构对γ-环肽-树状杂化分子自组装影响的研究。

邓金根，教授，E-mail:jgdeng@scu.edu.cn