生发中心与非生发中心型弥漫大B细胞淋巴瘤的发病特点及预后因素分析

韦素华，张 梅，王梦昌，刘 心，任 娟，刘海波，康 娅，刘华胜

(西安交通大学医学院第一附属医院血液内科，陕西西安 710061)

◇经验交流◇

生发中心与非生发中心型弥漫大B细胞淋巴瘤的发病特点及预后因素分析

韦素华，张 梅，王梦昌，刘 心，任 娟，刘海波，康 娅，刘华胜

(西安交通大学医学院第一附属医院血液内科，陕西西安 710061)

目的比较生发中心型(GCB)与非生发中心型(non-GCB)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)发病特点和预后因素，为临床分层诊治和评估预后提供依据。方法回顾性分析西安交通大学医学院第一附属医院血液内科2010年3月至2013年12月期间收治并在病理科经组织学和免疫组化确诊的DLBCL患者168例，按照Hams分型标准，分为GCB和non-GCB两类，比较两组的临床特点、组织学分类；整理追踪其中45例non-GCB和25例GCB患者，分析其发病时临床分期、乳酸脱氢酶(LDH)、Ki67指数与国际预后指数(international prognostic index，IPI)评分关系。结果临床特点为：168例DLBCL患者中non-GCB型126例、GCB型42例，non-GCB型与GCB型在发病年龄和男女比例差异均无统计学意义(P值分别为0.085、0.157)；组织学分类为non-GCB型中60例发生于淋巴结节内，66例发生于结外，其中胃肠道25例；GCB型中15例发生于淋巴结节内，27例发生于结外，其中胃肠道15例；GCB型中原发于胃肠道占35.7%，而non-GCB型原发于胃肠道占19.8%，GCB型中原发于胃肠道明显高于non-GCB型(P=0.036)；预后分析显示non-GCB型和GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤中，起病时临床分期、LDH水平以及60岁以上(包括60岁)和以下组间差异无统计学意义(P值分别为0.775、0.414、0.863)。而non-GCB型患者IPI评分值(3-5)、Ki67(≥80%)均高于GCB型，具有统计学意义(P值分别为0.031、0.026)。结论DLBCL中non-GCB型比GCB型更常见，non-GCB型与GCB型发病年龄、男女比例无显著差异；GCB型中原发于胃肠道明显高于non-GCB型；起病时临床分期、LDH水平、以及60岁以上(包括60岁)和以下组在non-GCB型和GCB型中无明显差异，而non-GCB型患者IPI评分值(3-5)、Ki67(≥80%)均高于GCB型，提示non-GCB型DLBCL预后较差，在选择化疗方案时应以二线方案为主。

弥漫大B细胞淋巴瘤；生发中心型；非生发中心型；国际预后指数评分；Ki67

弥漫大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)是非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma，NHL)中最常见的一种类型，约占新诊断患者的30%～40%，是一组具有明显异质性的、来源于B细胞的侵袭性淋巴瘤，联合化疗虽可使约40%的患者获得持续缓解，但仍有许多DLBCL患者疗效不佳，其预后因素临床上目前使用较为普遍的是国际预后指数(international prognostic index，IPI)。近年来，随着基因芯片技术和免疫组化技术的发展，将DLBCL分为生发中心型(GCB)和非生发中心型(non-GCB)两类，国内外均有研究报道GCB型预后相对较好，但亦有不同结论的报道。本文将我院病理科诊断为DLBCL患者168例，按照Hams分型标准分成GCB和non-GCB两类，比较其发病特点(年龄、性别、组织学特点)；整理并追踪其中45例non-GCB和25例GCB患者，分析其发病时临床分期、乳酸脱氢酶(LDH)、Ki67指数、IPI值的差别。

1 对象与方法

1.1 病例来源收集2010年3月～2013年12月西安交通大学医学院第一附属医院病理科经组织学和免疫组化确诊的DLBCL患者168例，所有病例诊断均符合2001年世界卫生组织(WHO)淋巴瘤分类标准。

1.2 DLBCL形态表现为弥漫增生的大淋巴细胞，瘤细胞核的体积比正常小淋巴细胞大2倍以上或等于及超过巨噬细胞核，核呈空泡状，核仁明显，核分裂相易见。

1.3 分组根据免疫组化CD10、MUM-1、Bcl-6表达结果，按照Hams分型标准进行分组：GCB型42例，non-GCB型共126例；具体分组方法见表1。

表1 弥漫大B细胞淋巴瘤的分类标准Tab.1 DLBCL grouping criteria

1.4 统计学分析应用SPSS 16.0软件，GCB和non-GCB型发病年龄比较用t检验。其余分析均进行卡方检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 发病年龄与性别情况168例DLBCL患者，non-GCB型126例，GCB型42例，non-GCB型∶GCB型=3∶1。non-GCB型发病年龄23～83岁，平均年龄61岁，男性70例，女性56例，男女比例1.25∶1；GCB型发病年龄6～87岁，平均年龄56岁，男性18例，女性24例，男女比例0.75∶1；发病年龄差异无统计学意义，年龄段在60岁以上(包括60岁)和以下组及男女比例比较，non-GCB型与GCB型组差异均无统计学意义(表2)。

2.2 组织学特点non-GCB型60例发生于淋巴结节内，66例发生于结外，其中胃肠道25例、甲状腺7例、骨组织8例、鼻咽部8例、扁桃体5例、肝脾3例、累及其他部位的还有皮肤3例、乳腺2例、睾丸3例等10例；GCB型15例发生于淋巴结节内，27例发生于结外，其中胃肠道15例、扁桃体1例、肝脾2例、甲状腺1例、骨组织2例、鼻咽部4例、皮肤1例、乳腺1例(表3)。

表2 168例DLBCL患者分组、年龄、性别的比较Tab.2 Comparison of grouping，age and gender of the 168 DLBCL patients

表3 肿瘤原发部位的组织学特点Tab.3 The histological features of primary tumor［n(%)］

168例DLBCL患者中，non-GCB∶GCB=3∶1，non-GCB型病例数显著高于GCB型，故non-GCB型更常见；在GCB型中原发于淋巴结外占64.3%，而non-GCB型原发于淋巴结外占52.4%，二者差异无统计学意义(P=0.179)；在GCB型中，原发于淋巴结内(35.7%)，而non-GCB型原发于淋巴结外(42.6%)，二者差异无统计学意义(P=0.179)；GCB型中原发于胃肠道占35.7%，non-GCB型原发于胃肠道占19.8%，GCB型中原发于胃肠道明显高于non-GCB型，差异有统计学意义(P=0.036)。

2.3 预后因素分析整理并追踪168例患者中住院诊治资料完整病例70例，其中25例GCB和45例non-GCB患者，分析其临床分期、乳酸脱氢酶(LDH)、Ki67指数、IPI值的差别。数据分析显示，non-GCB型和GCB型弥漫大B细胞淋巴瘤中，起病时临床分期与LDH水平以及60岁以上(包括60岁)和以下组无明显差异，P值分别为0.775、0.414、0.863。而non-GCB型和GCB型的IPI积分、Ki67水平差异具有统计学意义(P值分别为0.031、0.026，表4)。

表4 GCB和non-GCB型临床分期、LDH、ki67及IPI评分Tab.4 Clinical stage，LDH，Ki67 index and IPI score of GCB and non-GCB types

3 讨 论

DLBCL是一种异质性淋巴瘤，其在临床表现、形态学特点、免疫表型和遗传学特征等方面都存在明显差异，这些差异使得DLBCL有明显不同的治疗效果和预后［1］，研究与DLBCL分型和预后的相关指标，对决定患者治疗策略、选择治疗方案及分析预后判断具有重要价值。国内外一直有这方面的研究。2000年ALIZADEH等［2］首次利用基因芯片技术将DLBCL分为GCB和活化B细胞样(activated B cell like，ABC)两种亚型，前者表达正常生发中心B细胞基因特征，其生存率较低表达者明显延长。ROSENWALD等［3］随后通过对240例患者基因表达结果的分析，将DLBCL分为GCR、ABC和第3型。但基因芯片技术的局限性，不可能成为临床诊断常规方法。CD10为一种神经肽内切酶，主要表达于反应性增生淋巴组织的生发中心B细胞，Bcl-6是一种转录抑制因子，具有锌指样结构，正常表达于生发中心B细胞核部位CD4+的T细胞，Mum-1是一种转录因子，属于干扰素调节蛋白家族成员，正常表达于浆细胞和小部分生发中心B细胞。2004年HANS等［4］运用基因芯片为参照，利用免疫组化对152例患者进行CD10、MUM-1、Bcl-6抗体的监测，将DBLCL分成GCB和non-GCB两类分子亚型，其中GCB型以CD10和Bcl-6表达阳性为特征，non-GCB型以Mum-1的阳性表达为特征，并认为两型预后有显著差异，前者5年生存率76%，后者近34%。国内也有报道指出生发中心型预后较非生发中心型好［5］；但也有报道认为生发中心型和非生发中心型预后无明显差异［6］。本文分析168例DLBCL患者中，non-GCB∶GCB=3∶1，non-GCB型更常见；二者发病年龄无显著差异，男女比例无显著差异，说明本研究中GCB型与non-GCB型有很好的可比性；在GCB型中原发于淋巴结外占64.3%，而non-GCB型原发于淋巴结外占52.4%，二者差异无统计学意义；GCB型中原发于胃肠道占35.7%，non-GCB型原发于胃肠道占19.8%，GCB型中原发于胃肠道明显高于non-GCB型，差异有统计学意义；一般胃肠道的淋巴瘤预后较其他部位好。本研究结果显示，GCB型中原发于胃肠道明显高于non-GCB型［6］，这可能是GCB型预后好于non-GCB型的原因之一。有报道显示，Ki67高表达水平是影响DLBCL患者的独立预后因素，LDH水平、Ann Arbor分期、IPI评分为独立预后因素［7］，本研究结果显示，GCB型Ki67水平(≥80%)、IPI评分(3-5)均低于non-GCB型，间接提示GCB型预后可能会好于non-GCB型，与已有研究结果一致［4-5］；有研究指出，年龄大于60岁患者长期生存率低［5］，而本研究显示年龄段在60岁以上(包括60岁)，non-GCB型和GCB型发病人数无显著性差异。进一步继续随访这些病例的治疗效果、总生存期，将能更准确地评估GCB型和non-GCB型预后的差别。

［1］The Non-Hodgkin's Lymphoma Classification Project.A clinical evaluation of the International Lymphoma Study Group Classification of Non-Hodgkin's Lymphoma［J］.Blood，1997，89(11)：3909-3918.

［2］ALIZADEH AA，EISEN MB，DAVIS RE，et al.Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling［J］.Nature，2000，403(6769)：503-511.

［3］ROSENWALD A，WRIGHT G，CHAN WC，et al.The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large B-cell lymphoma［J］.N Engl J Med，2002，346 (25)：1937-1947.

［4］HANS CP，WEISENBURGER DD，GREINER TC，et al.Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray［J］.Blood，2004，103(1)：275-282.

［5］青晓燕，姚文秀，徐义全，等.原发于节外弥漫大B细胞淋巴瘤的免疫分型及其预后的关系［J］.中华临床医师杂志，2012，6(17)：5073-5078.

［6］陈燕，崔自强，王华，等.弥漫大B细胞淋巴瘤83例预后相关因素分析［J］.临床与实验病理学杂志，2013，29(8)：844-854.

［7］周颖，赵瑜，薄剑，等.Ki-67在弥漫大B细胞淋巴瘤中的表达及临床意义［J］.中国实验血液学杂志，2013，21(5)：1162-1166.

(编辑 国 荣)

Clinical characteristics and prognostic factors of GCB type and non-GCB type of diffuse large B cell lymphoma

WEI Su-hua，ZHANG Mei，WANG Meng-chang，LIU Xin，REN Juan，LIU Hai-bo，KANG Ya，LIU Hua-sheng
(Department of Hematology，the First Affiliated Hospital，Medical School of Xi'an Jiaotong University，Xi'an 710061，China)

ObjectiveTo compare the clinical characteristics and prognostic factors of germinal center B (GCB)type and non-germinal center B(non-GCB)type of diffuse large B cell lymphoma(DLBCL)so as to provide basis for clinical layered diagnosis and treatment and evaluation of prognosis.MethodsWe made a retrospective analysis of 168 DLBCL patients treated at the Department of Hematology，the First Affiliated Hospital，Medical School of Xi'an Jiaotong University between March 2010 and December 2013.According to the Hams'classification standards，the patients were divided into two categories：GCB and non-GCB types.We compared their clinical characteristics and histological type；we tracked 25 GCB and 45 non-GCB patients，and analyzed the relationship of their clinical stage，lactate dehydrogenase(LDH)and Ki67 index with International Prognostic Index(IPI)score.Results①Clinical characteristics：Of the 168 DLBCL patients，42 were of GCB type and 126 were of non-GCB type.There was no significant difference in age or sex ratio between the two types(P=0.085，0.157).②Histological features：60 cases of non-GCB type occurred in the lymph nodes；66 cases occurred in extranodals，including 25 cases that occurred in the gastrointestinal tract.Fifteen cases of GCB type occurred in the lymph nodes while 27 cases occurred in extranodals，15 of which occurred in the gastrointestinal tract.GCB type that originated in the gastrointestinal tract accounted for 35.7%and non-GCB type that originated from the gastrointestinal tract accounted for 19.8%.GCB type that originated in the gastrointestinal tract was significantly more frequently than non-GCB type(P=0.036).③Prognosis analysis：The clinical staging，LDH level or age did not obviously differ between both types(P=0.775，0.414，and 0.863).IPI score and Ki67 index(≥80%)of non-GCB type were significantly higher than those of GCB type(P=0.031，0.026).Conclusion①In DLBCL，non-GCB type is more common than GCB type.The onset age or gender of the two types does not differ significantly.②The proportion of GCB type that occurs in the gastrointestinal tract is significantly higher than that of non-GCB type.③The clinical staging and LDH level or age have no obvious differences in both types.The IPI score(3-5)and Ki67 index(≥80%)of non-GCB type are higher than those of GCB，suggesting that poorer prognosis of non-GCB type. Priority should be given to the second-line chemotherapy regimens.

diffuse large B cell lymphoma disease；germinal center B(GCB)；non-germinal center B(non-GCB)；IPI score；Ki67

R733

A

1671-8259(2014)05-0710-04

10.7652/jdyxb201405030

2014-05-08

2014-06-05

国家自然科学基金资助项目(No.81071952)；陕西省科学技术研究发展计划项目(2011K13-01-11) Supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81071952)and the Science and Technology Research and Development Program of Shaanxi Province(2011K13-01-11)

刘华胜，副主任医师.E-mail：lhs681995@126.com

韦素华(1981-)，女(汉族)，住院医师，硕士，从事血液肿瘤疾病研究.E-mail：wsh0628@126.com

时间：2014-07-21 17∶58 网络出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20140721.1758.002.html