多发性骨髓瘤治疗策略及治疗新药

杜鹃+侯健

摘 要 多发性骨髓瘤是一种起病隐匿、治疗难度较大的浆细胞恶性增殖性疾病，如何更准确地判断治疗时机以及选择适宜的治疗策略和治疗药物一直是临床上亟待解决的重大课题。近20年来，随着造血干细胞移植术和治疗新药的应用，多发性骨髓瘤治疗已取得重大进展，治疗疗效和患者的预后都得到了明显改善。

关键词 多发性骨髓瘤 治疗药物 治疗策略

中图分类号：R733.3； R979.1 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）11-0006-05

Strategy and new drugs for the treatment of multiple myeloma*

DU Juan**， HOU Jian

（Department of Hematology， The Myeloma & Lymphoma Center，

Changzheng Hospital， The Second Military Medical University， Shanghai 200003， China）

ABSTRACT Multiple myeloma is the malignant proliferation of monoclonal plasma cells disease， which is difficult to be diagnosed at the onset. How to more accurately determine the timing of treatment and to select appropriate treatment strategies and therapeutic drugs have always been a major issue to be solved in clinic. In recent two decades， many advances in the treatment of multiple myeloma have been made due to the use of transplantation and the introduction of novel agents. The efficacy and the prognosis of patients have been significantly improved.

KEY WORDS multiple myeloma； therapeutic drugs； treatment strategy

多发性骨髓瘤（multiple myeloma， MM）是一种主要影响老年人群的浆细胞恶性增殖性疾病，为第二常见血液系统恶性肿瘤[1]。MM发病机制的典型特征为克隆性浆细胞异常增生并分泌单克隆免疫球蛋白或其片段（M蛋白）、导致相关器官或组织损伤，临床表现有骨痛、贫血、肾功能不全和感染等。在过去的20年中，随着治疗新药、包括蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂的上市以及自体造血干细胞移植术（autologous stem cell transplant， ASCT）的应用，MM治疗的疗效和患者预后已得到明显改善。此外，随着细胞遗传学、分子预后标记及微小残留疾病等检测方法研究的深入和提高，MM治疗愈加体现出分层及个体化的特征。伴随着美国国家综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network， NCCN）发表的相关指南及《中国多发性骨髓瘤诊疗指南》的不断更新[2-3]，MM的诊治更加规范，治愈也许成为可能。本文就近年来在MM治疗策略及治疗新药方面的进展作一简要介绍。

1 治疗时机

按照是否有组织或靶器官的损害，MM分为无症状性和症状性MM。对症状性MM，一经确诊，即应治疗，这点毋庸置疑。而对无症状性的冒烟型MM（smoldering MM， SMM），以往观点一直是建议“观察和等待”[4]。不过，最近美国梅奥中心的Rajkumar和西班牙的San等分别对可在2年内进展为症状性MM的高危型SMM作了新的界定，包括浆细胞比例>60%、细胞遗传学危险分层属高危组等[5-6]。同时，最新的研究也指出，血清中的游离κ轻链和（或）λ轻链异常、κ轻链/λ轻链比值≥100（累及κ轻链时）或<0.01（累及λ轻链时）和（或）通过正电子发射计算机断层扫描或核磁共振成像检测出骨质破坏≥1处也应纳入高危型SMM的综合分析中[7-9]。至于SMM的治疗，虽有最初使用美法仑联合泼尼松、后又有单用沙利度胺和单用唑来膦酸治疗的研究报道，但直到2013年才进行了第一项大病例数的国际性、多中心、前瞻性Ⅲ期临床试验[10]。这项研究共包括119例高危SMM患者，结果显示在中位随访40个月后，与观察组相比，接受来那度胺联合地塞米松治疗患者进展至症状性MM的时间明显延缓（疾病进展危险度为0.18， 95% CI： 0.09 ～ 0.32； P<0.001），3年总生存率也获提高（分别为94%和80%），缓解率达90%。来那度胺联合地塞米松治疗的耐受性良好，无明显毒、副反应。

2 治疗策略

最大程度地减轻临床症状、缓解疾病以延长总生存期是MM治疗的主要目标，而使用抗肿瘤新药是达到此治疗目标的重要手段。通常情况下，对初诊MM患者应在选择治疗方案前先根据其年龄、一般状况和合并症情况综合考虑是否适宜进行ASCT。目前，我国将接受ASCT的MM患者年龄限制在<65岁，但此年龄限制对一般状况较好、无合并症的患者可放宽到<70岁。对适宜或不适宜进行ASCT的MM患者应采用不同的治疗策略[11]。对适宜进行ASCT的初诊MM患者，应根据疾病分期、分型及危险程度分级尽可能做到个体化分层治疗[4]，在经诱导治疗3 ～ 4个疗程后，获得缓解的患者再接受ASCT，而后进入巩固强化/维持治疗阶段。对不适宜进行ASCT的患者，经诱导治疗4 ～ 6个疗程后直接进入巩固强化/维持治疗阶段。由于MM具有不断克隆演变的特征[12]，故所有患者最终都将复发或耐药。不过，对复发/难治的MM患者，首选治疗方法仍为造血干细胞移植术。若不适宜进行造血干细胞移植，则如患者在一线治疗时未使用过新药，建议更换新药治疗；如患者在一线治疗时使用过新药且在>6个月后复发，仍推荐选用新药再治疗。

3 治疗新药

近10年来，对MM治疗药物的开发获得了里程碑性的进展。现已用于临床的抗MM新药主要包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和烷化剂（表1[13]），以下就这3类MM治疗新药作一简要介绍。

3.1 蛋白酶体抑制剂

MM治疗领域的首个重大进步应归因于蛋白酶体抑制剂的开发及第1个蛋白酶体抑制剂硼替佐米的临床应用[14]。

3.1.1 硼替佐米

硼替佐米已上市10年，其能直接抑制真核细胞26S蛋白酶体对多种蛋白质的降解、影响核因子-κB信号通路，进而抑制MM细胞生长、诱导凋亡、抑制细胞黏附和抑制肿瘤血管生成等[14]。基于硼替佐米的MM治疗方案包括硼替佐米-阿霉素-地塞米松、硼替佐米-沙利度胺-地塞米松和硼替佐米-环磷酰胺-地塞米松，它们治疗MM均有良好的疗效，是初诊MM患者的一线诱导治疗选择。硼替佐米可以克服t（4：14）遗传学缺陷造成的不良预后，延长患者的疾病无进展生存时间（progress-free survival， PFS）和总生存期。硼替佐米的主要不良反应是周围神经病变及血小板减少等血液系统毒性。将硼替佐米的给药途径从经静脉输注改为皮下注射或者将其给药频次由每周2次改为每周1次（每次1.3 mg/m2），既能保证治疗疗效，又可减少毒、副反应，现已得到更多的实际应用。

3.1.2 卡非佐米

卡非佐米是第二代不可逆性蛋白酶体抑制剂[15]，神经毒性较硼替佐米小，对已对硼替佐米耐药的MM也有强力的活性。7项Ⅰ期和Ⅱ期临床试验显示，即使是对硼替佐米和沙利度胺均已耐药的复发/难治MM患者，卡非佐米治疗的总反应率（overall response rate， ORR）仍达30%，联合地塞米松治疗的ORR为67%，联合来那度胺和地塞米松治疗的ORR为76.9%、PFS为15.4个月。卡非佐米已于2012年被美国FDA批准用于治疗复发/难治MM，用于一线治疗初诊MM患者的研究则还在进行中。

3.1.3 ixazomib

ixazomib是首个进入Ⅲ期临床试验的口服蛋白酶体抑制剂[14]，能通过抑制蛋白酶体而防止多种调控蛋白的退化，作用于细胞的多种信号通路、诱导凋亡。2项Ⅲ期临床试验显示，ixazomib联合来那度胺和地塞米松治疗复发/难治MM患者以及联合地塞米松治疗复发/难治的轻链型淀粉样变性患者均有较好的疗效。在美国进行的Ⅰ/Ⅱ期临床试验显示，ixazomib联合来那度胺和地塞米松治疗62例初诊MM患者的完全缓解或非常好的部分缓解率为76%、ORR为94%，且此方案治疗的耐受性良好，无4级毒性反应发生[16]。ixazomib也已于2014年4月开始在我国展开了联合来那度胺和地塞米松治疗MM的Ⅲ期临床研究。

3.2 免疫调节剂

自1999年Singhal等[17]首次报道使用沙利度胺治疗MM后，沙利度胺及其衍生物来那度胺、泊马度胺已先后获准治疗MM。这些小分子药物均属免疫调节剂，能经增强免疫系统功能而产生抗MM作用。最新研究显示，这些小分子药物可结合到cereblon（CRBN）蛋白上，随后CRBN激活CRBN E3泛素化连接酶复合物的酶活性。转录因子Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）在经泛素分子修饰后会发生蛋白水解。这一过程会改变T细胞和B细胞的功能，并对MM细胞产生毒性效应[18]。因此，已有研究建议可将CRBN蛋白表达水平用作这些免疫调节剂治疗疗效的评估指标[19]。

3.2.1 沙利度胺

沙利度胺的抗MM作用机制包括：①抑制血管内皮生长因子的活性，抑制MM血管新生；②抑制MM细胞或间质细胞的黏附、聚集；③通过免疫调节作用杀伤肿瘤细胞，增强自然杀伤细胞对MM细胞的杀伤力；④对MM细胞的直接杀伤和促凋亡作用[20]。尽管NCCN最新发表的相关指南仅将沙利度胺列为MM维持治疗的一线选择，但沙利度胺-阿霉素-地塞米松、沙利度胺-地塞米松和沙利度胺-环磷酰胺-地塞米松等联合治疗方案仍可用于部分MM患者的诱导治疗，且沙利度胺联合硼替佐米和地塞米松治疗适宜进行造血干细胞移植的初诊MM患者的ORR高达90%[21]。在一项多中心研究中，511例不适宜接受造血干细胞移植的初诊MM患者分别接受沙利度胺联合硼替佐米-美法仑-泼尼松诱导治疗并继以沙利度胺-硼替佐米维持治疗2年或仅接受硼替佐米-美法仑-泼尼松诱导治疗9个疗程，结果显示维持治疗组的中位PFS显著长于对照组（分别为35.3和24.8个月），5年总生存率也明显高于对照组（分别为61%和51%）[22]。即：沙利度胺联合硼替佐米维持治疗不适宜接受造血干细胞移植术的初诊MM患者有益。

3.2.2 来那度胺

来那度胺是新一代的免疫调节剂，具有更强的抗血管新生、抗炎性反应和抗细胞增殖作用[23]，对初诊和复发/难治MM患者均有良好的治疗疗效。在2013年美国血液年会上公布的代号为“MM 020/IFM 0701”的临床试验的初步研究结果显示，对1 623例年龄>65岁的不适宜进行造血干细胞移植的初诊MM患者，使用来那度胺联合地塞米松治疗能较美法仑联合泼尼松和沙利度胺组明显延长患者的PFS和总生存期，且第二原发性肿瘤的发生率仅为0.4%[24]。此前进行的2项Ⅲ期随机、双盲临床试验（代号分别为“MM-009”和“MM-010”）以及在我国进行的代号为“MM-021”的Ⅱ期研究也已证实，来那度胺联合地塞米松对复发/难治MM患者具有明显的疗效和良好的耐受性。其中在“MM-021”研究中，57%的患者既往接受过至少4种抗MM方案治疗，但来那度胺联合地塞米松治疗的ORR仍达53%，总疾病控制率为95%，中位缓解持续时间和PFS分别为7和8个月，1年总生存率为73%[25]。我国已于2013年批准来那度胺联合地塞米松治疗复发/难治MM患者。

3.2.3 泊马度胺

泊马度胺为第三代免疫调节剂，作用机制与前两代免疫调节剂类似，但功效更强，不良反应也较少，耐受性很好，2013年2月已获美国FDA批准用于复发/难治MM治疗。一项代号为“MM-003”的Ⅲ期临床试验显示，经中位10个月的随访，接受泊马度胺联合小剂量地塞米松治疗患者的PFS为4.0个月，而使用较大剂量地塞米松治疗患者的PFS仅为1.9月，两组的3 ～ 4级非血液系统不良反应则无明显差异[26]。因此，无论从疗效还是安全性看，泊马度胺联合小剂量地塞米松都是难治/复发MM患者的良好治疗选择。

3.3 新烷化剂苯达司汀

在过去40余年中，环磷酰胺、美法仑等烷化剂已成为抗MM治疗的主要药物，而新烷化剂苯达司汀的疗效更好，欧盟已批准其联合泼尼松治疗初诊的不适宜进行造血干细胞移植以及不能耐受硼替佐米或沙利度胺治疗的MM患者。苯达司汀是一种兼具抗代谢活性的烷化剂[27]，能抑制有丝分裂检查点、下调DNA修复基因表达、激活前凋亡基因和调控p53基因缺失细胞系的耐药性，与其他常用烷化剂没有交叉耐药现象。因作用模式独特且安全性良好，苯达司汀被认为是一种非常适宜与硼替佐米联合治疗MM的药物。一项Ⅱ期临床试验显示，79例复发/难治MM患者经接受苯达司汀、硼替佐米和地塞米松3药联合治疗，结果ORR为60.9%、PFS为9.7个月、总生存期为25.6个月[28]，与硼替佐米联合来那度胺治疗的ORR相似。

3.4 其他在研新药

除上述新药外，还有许多不同作用机制的MM治疗新药也已进入了各种开发阶段[13]。例如，elotuzumab是靶向作用于细胞表面糖蛋白CS1的人源化单克隆抗体，现正在进行Ⅲ期临床试验。CS1在>95%的MM细胞表面高度表达，在自然杀伤细胞表面低度表达，在正常组织细胞表面不表达。elotuzumab联合来那度胺和地塞米松治疗复发MM患者的缓解率达80%，患者的PFS也获得明显延长。靶向CD38、CD138、CD56和CD40的MM治疗新药也在临床试验中，而组蛋白脱乙酰酶抑制剂panobinostat、磷脂酰肌醇-3-激酶信号通路抑制剂perifosine和热休克蛋白90抑制剂tanespimycin则已进入了后期临床开发阶段。

4 结语

尽管MM是一种分子机制复杂、细胞遗传学异质性较高并具有复杂的克隆演变过程的疾病，但随着MM治疗新药的不断问世，MM治疗已取得重大进展，治疗疗效和患者的预后都得到了明显改善，在不远的将来甚至可能达到完全治愈MM的目标。

参考文献

[1] Palumbo A， Anderson K. Multiple myeloma [J]. N Engl J Med， 2011， 364（11）： 1046-1060.

[2] Anderson KC， Alsina M， Bensinger W， et al. Multiple myeloma， version 1. 2013 [J]. J Natl Compr Canc Netw， 2013， 11（1）： 11-17.

[3] 中国医师协会血液科医师分会， 中华医学会血液学分会， 中国多发性骨髓瘤工作组. 中国多发性骨髓瘤诊治指南（2013年修订）[J]. 中华内科杂志， 2013， 52（9）： 791-795.

[4] Landgren O. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and smoldering multiple myeloma： biological insights and early treatment strategies [J]. Hematology Am Soc Hematol Educ Program， 2013， 2013： 478-487.

[5] Rajkumar SV. Multiple myeloma： 2013 update on diagnosis， risk-stratification， and management [J]. Am J Hematol， 2013， 88（3）： 226-235.

[6] Rajkumar SV， Merlini G， San MJF. Haematological cancer： redefining myeloma [J]. Nat Rev Clin Oncol， 2012， 9（9）： 494-496.

[7] Larsen JT， Kumar SK， Dispenzieri A， et al. Serum free light chain ratio as a biomarker for high-risk smoldering multiple myeloma [J]. Leukemia， 2013， 27（4）： 941-946.

[8] Hillengass J， Fechtner K， Weber MA， et al. Prognostic significance of focal lesions in whole-body magnetic resonance imaging in patients with asymptomatic multiple myeloma [J]. J Clin Oncol， 2010， 28（9）： 1606-1610.

[9] Hillengass J， Landgren O. Challenges and opportunities of novel imaging techniques in monoclonal plasma cell disorders： imaging “early myeloma” [J]. Leuk Lymphoma， 2013， 54（7）： 1355-1363.

[10] Mateos MV， Hernandez MT， Giraldo P， et al. Lenalidomide plus dexamethasone for high-risk smoldering multiple myeloma [J]. N Engl J Med， 2013， 369（5）： 438-447.

[11] Chou T. Multiple myeloma： recent progress in diagnosis and treatment [J]. J Clin Exp Hematop， 2012， 52（3）： 149-159.

[12] Keats JJ， Chesi M， Egan JB， et al. Clonal competition with alternating dominance in multiple myeloma [J]. Blood， 2012， 120（5）： 1067-1076.

[13] Ocio EM， Richardson PG， Rajkumar SV， et al. New drugs and novel mechanisms of action in multiple myeloma in 2013： a report from the International Myeloma Working Group （IMWG） [J]. Leukemia， 2014， 28（3）： 525-542.

[14] Moreau P， Richardson PG， Cavo M， et al. Proteasome inhibitors in multiple myeloma： 10 years later [J]. Blood， 2012， 120（5）： 947-959.

[15] Jakubowiak AJ. Evolution of carfilzomib dose and schedule in patients with multiple myeloma： a historical overview [J]. Cancer Treat Rev， 2014， 40（6）： 781-790.

[16] Lawasut P， Chauhan D， Laubach J， et al. New proteasome inhibitors in myeloma [J]. Curr Hematol Malig Rep， 2012， 7（4）： 258-266.

[17] Singhal S， Mehta J， Desikan R， et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma [J]. N Engl J Med， 1999， 341（21）： 1565-1571.

[18] Zhu YX， Braggio E， Shi CX， et al. Cereblon expression is required for the antimyeloma activity of lenalidomide and pomalidomide [J]. Blood， 2011， 118（18）： 4771-4779.

[19] Lopez-Girona A， Mendy D， Ito T， et al. Cereblon is a direct protein target for immunomodulatory and antiproliferative activities of lenalidomide and pomalidomide [J]. Leukemia， 2012， 26（11）： 2326-2335.

[20] Stewart AK. Medicine. How thalidomide works against cancer [J]. Science， 2014， 343（6168）： 256-257.

[21] Moreau P， Avet-Loiseau H， Facon T， et al. Bortezomib plus dexamethasone versus reduced-dose bortezomib， thalidomide plus dexamethasone as induction treatment before autologous stem cell transplantation in newly diagnosed multiple myeloma [J]. Blood， 2011， 118（22）： 5752-5758.

[22] Palumbo A， Bringhen S， Larocca A， et al. Bortezomib-melphalan-prednisone-thalidomide followed by maintenance with bortezomib-thalidomide compared with bortezomib-melphalan-prednisone for initial treatment of multiple myeloma： updated follow-up and improved survival [J]. J Clin Oncol， 2014， 32（7）： 634-640.

[23] Weisel K， Kanz L. Lenalidomide [J]. Recent Results Cancer Res， 2014， 201： 347-357.

[24] Facon T， Dimopoulos MA， Dispenzieri A， et al. Initial phase 3 results of the first （Frontline Investigation of Lenalidomide+Dexamethasone versus Standard Thalidomide） trial （MM-020/IFM 0701） in newly diagnosed multiple myeloma （NDMM） patients （Pts） ineligible for stem cell transplantation （SCT） [EB/OL]. [2014-01-22]. http：//bloodjournal.hematologylibrary.org/content/122/21/2.abstract？sid=b6b11fd9-d649-47a8-be2b-ee10a36fa7fb.

[25] Hou J， Du X， Jin J， et al. A multicenter， open-label， phase 2 study of lenalidomide plus low-dose dexamethasone in Chinese patients with relapsed/refractory multiple myeloma： the MM-021 trial [J/OL]. J Hematol Oncol， 2013， 6（1）： 41 [2014-01-30]. http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3699390/pdf/1756-8722-6-41.pdf.

[26] San MJ， Weisel K， Moreau P， et al. Pomalidomide plus low-dose dexamethasone versus high-dose dexamethasone alone for patients with relapsed and refractory multiple myeloma （MM-003）： a randomised， open-label， phase 3 trial [J]. Lancet Oncol， 2013， 14（11）： 1055-1066.

[27] Hoy SM. Bendamustine： a review of its use in the management of chronic lymphocytic leukaemia， rituximab-refractory indolent non-Hodgkins lymphoma and multiple myeloma [J]. Drugs， 2012， 72（14）： 1929-1950.

[28] Ludwig H， Kasparu H， Leitgeb C， et al. Bendamustine-bortezomib-dexamethasone is an active and well-tolerated regimen in patients with relapsed or refractory multiple myeloma [J]. Blood， 2014， 123（7）： 985-991.

（收稿日期：2014-05-05）