运用C-N偶联反应高效合成N-杂环卡宾前体

徐向亚，张明森

（中国石化 北京化工研究院，北京 100013）

运用C-N偶联反应高效合成N-杂环卡宾前体

徐向亚，张明森

（中国石化 北京化工研究院，北京 100013）

以苯硼酸、咪唑和卤代物为原料，CuI为催化剂，运用C-N偶联反应高效合成N-杂环卡宾（NHC）前体。利用GC和NMR等方法探讨了苯硼酸上不同取代基的电子效应及位阻效应对合成反应的影响，以及烷基化过程中卤代烷基上烷基的位阻效应对生成NHC前体的影响。实验结果表明，利用苯硼酸与咪唑上的仲N发生C-N偶联反应合成NHC前体，可拓展NHC取代基的种类。带给电子基团的取代基更易发生C-N偶联反应，且位阻越小越易发生。对C-N偶联反应产物进行烷基化时，使用碘代烷烃且烷基位阻较小时可增加反应几率。

碳-氮偶联反应；N-杂环卡宾前体；苯基硼酸；咪唑；烷基化

对N-杂环卡宾（NHC）的研究最早始于20世纪60年代Wanzlick［1-2］的工作，而其迅速发展却始于1991年Arduengo研究小组［3］成功分离得到NHC的固态晶体。NHC独特的性质引起了研究者的极大兴趣，尤其是NHC的强给电子能力、较弱的π电子接受能力及其易合成的性质，使研究者的关注重点集中于以NHC为配体合成各种金属络合物催化剂。近年来，NHC在过渡金属催化的偶联反应中得到了很大的发展，开始取代环境污染比较大的膦配体［4-6］。NHC的亲核性卡宾性质也开拓了其作为亲核催化剂的应用，推动了对合成各种结构稳定NHC的研究工作的开展［7］。

NHC前体（如咪唑盐）的合成常用两条路线。1）对咪唑的仲N原子进行亲核取代［8-9］：用烷基取代N原子上的氢，再在高温下对另一个N原子进行烷基化反应。该方法的局限性为：只能制备取代基较简单的NHC前体。2）采用多组分反应构建N，N′-取代杂环。该合成路线可合成带有较复杂和较大取代基团的N，N′-取代咪唑盐NHC前体。合成不对称N，N′-取代咪唑盐衍生物可通过多组分合环后再烷基化实现，所得产物体系复杂，且产物为黑色黏稠固体，非常难分离。目前广泛使用的合成方法是利用简单的胺、乙二醛和甲醛在Brönsted酸的作用下合成对称咪唑盐［10-12］，但该方法存在产物不易分离等缺陷。利用C-N偶联反应，在CuI的催化作用下，可拓展由咪唑为原料合成NHC前体的类型［13-15］，该反应需在无机碱的作用下，并在N，N-二甲基甲酰胺（DMF）、二甲基亚砜（DMSO）等高沸点、难挥发、难分离的溶剂中进行。

本工作以苯硼酸、咪唑和卤代物为原料，CuI为催化剂，利用C-N偶联反应高效合成了NHC前体。利用GC和NMR等方法探讨了苯硼酸上不同取代基的电子效应及位阻效应对合成反应的影响，以及烷基化过程中卤代烷基上烷基的位阻效应对生成NHC前体的影响。

1 实验部分

1.1 主要试剂

苯硼酸、正十二烷：Fluka Chemical Company；对甲基苯硼酸、4-甲氧基苯硼酸：Aldrich Chemical Company；咪唑：Sigma-Aldrich Chemical Company；4-氟苯硼酸：Acros Organicas Chemical Company；五氟苯硼酸、CuI：百灵威科技有限公司；乙醚、甲醇：北京化工厂；甲苯：Baker Chemical Company。以上试剂均为分析纯。

1.2 分析与表征

NMR表征采用Bruker公司AVANCE400型核磁共振仪测定。C-N偶联反应的时间用安捷伦科技有限公司Agilent 7890A型气相色谱仪测定，正十二烷为内标。

1.3 反应原理

NHC的制备原理见下式。

1.4 NHC前体的合成

苯硼酸与咪唑偶联生成N-取代咪唑：在200 mL双口反应瓶中，加入12.0 mmol苯硼酸、10.0 mmol咪唑、0.5 mmol CuI、100 mL甲醇，搅拌混合，在持续通入空气下升温回流一段时间后冷却至室温，抽真空挥发溶剂至干燥，剩余固体用100 mL乙醚冲洗溶解3次，合并乙醚相并浓缩至50 mL，用硅藻土过滤，浓缩得到浅黄色固体，待用［16-17］。

烷基化反应生成NHC前体：将上述浅黄色固体溶于15 mL甲苯中，加入20.0 mmol卤代烃。将此混合溶液加热回流数小时。反应溶液冷却至室温后，抽真空挥发甲苯，剩余固体用乙醚刮洗（在玻璃试样瓶中，使用刮刀反复搓洗）。将乙醚层滤出，收集灰白色的固体，真空干燥，称重计算产率。该固体在40 ℃以上呈液态。

2 结果与讨论

2.1 NHC前体的NMR表征结果

利用取代基不同的苯硼酸可得到不同的NHC前体，各NHC前体的1H NMR（400 MHz， CDCl3）和13C NMR（100 MHz， CDCl3）表征结果如下。

1-苯基-3-异丙基咪唑氯化盐［13］的1H NMR表征结果：化学位移δ=10.61（s，1H），7.84（d，J=8.0 Hz，2H），7.71（s，1H），7.66（s，1H），7.54（m，3H），5.31（sept，J=8.0 Hz，1H），1.68（d，J=8.0 Hz， 6H，CH3-iPr）。

1-苯基-3-乙基咪唑碘化盐的1H NMR表征结果： δ=10.53（s，1H），7.77（d，J=8.0 Hz，2H），7.68（d，J=8.0 Hz，2H），7.54（m，3H），4.63（q，J=8.0 Hz，2H），1.65（t，J=8.0 Hz，3H）。13C NMR表征结果：δ=139.1，134.4，130.7，130.5，122.9，122.2，120.9，46.1，15.8。

1-（对甲氧基）苯基-3-异丙基咪唑碘化盐的的1H NMR表征结果：δ=10.38（s，1H），7.78（d，J=4.0 Hz，2H），7.02（d，J=8.0 Hz，2H），5.22（sept，J=8.0 Hz，1H），3.84（s，3H），1.70（d，J=8.0 Hz，6H）。13C NMR表征结果：δ=160.7，133.8，127.4，123.7，121.6，120.9，115.5，55.9，53.9，23.3。

1-（对甲基）苯基-3-异丙基咪唑碘化盐的的1H NMR表征结果：δ=10.41（s，1H），7.95（s，1H），7.89（s，1H），7.73（d，J=12.0 Hz，2H），7.33（d，J=8.0 Hz，2H），5.24（sept，J=8.0 Hz，1H），2.40（s，3H），1.72（d，J=4.0 Hz，6H）。13C NMR表征结果：δ=140.5，133.5，132.0，130.9，121.9，121.5，121.4，53.9，23.3，21.2。

1-（对氟）苯基-3-异丙基咪唑碘化盐的1H NMR表征结果：δ=10.57（s，1H），7.91 （m，2H），7.71（s，1H），7.63（s，1H），7.27（m，2H），5.20（sept，J=8.0 Hz， 1H），1.71（d，J=8.0 Hz，6H）。13C NMR表征结果：δ=164.5，162.0，134.5，130.5，124.8，124.7，121.7，120.9，117.7，117.5，54.2，23.2。19F NMR（376 MHz，CDCl3）表征结果：δ=-108.7。

1-全氟苯基-3-异丙基咪唑碘化盐的1H NMR表征结果：δ=10.66（s，1H），8.02（s，1H）， 7.87（s，1H），5.13（sept，J=6.9 Hz，1H），1.73（d，J=6.4 Hz，6H，CH3-iPr）。13C NMR表征结果：δ=144.7，144.1，142.1，141.6，139.7，137.4，124.6，121.9，110.1，55.1，23.2。19F NMR（376 MHz，CDCl3） 表征结果：δ=-144.5，-147.4，-157.8。

2.2 取代基的电子效应及位阻效应对合成反应的影响

合成NHC前体可选用电子效应不同的苯硼酸，而苯硼酸上不同的取代基对NHC的合成有不同的影响（见表1）。

从表1可看出，带给电子基团的苯硼酸比带吸电子基团的苯硼酸更容易发生C-N偶联反应。带甲基的苯硼酸（2#）和带甲氧基的苯硼酸（3#）发生C-N偶联反应的时间分别为4.0 h和3.5 h，明显少于无取代基的苯硼酸（1#）的反应时间（5.0 h）和F取代苯硼酸（4#）的反应时间（7.0 h）。表1中的2#，3#，4#NHC前体的收率基本接近，说明取代基电子效应对收率的影响不大。如使用2-碘丙烷为烷基化原料，可使烷基化步骤的转化率达到100%。这可能是由于，在反应过程中苯基和咪唑基团在金属Cu中心上形成配位［18］，发生还原消除反应得到C-N偶联产物，而给电子基团有利于还原消除反应的发生。

从表1还可看出，当苯环上取代基为F时（4#，5#），烷基化反应时间会延长，其中，4#试样的烷基化反应时间为10.0 h，5#试样的烷基化反应时间为46.0 h。

当以2，4，6-三甲基苯硼酸为原料时（6#），由于取代基位阻较大，因此无论改变反应温度、反应时间或催化剂均不能得到C-N偶联产物。这是因为，位阻较大的基团使金属中心上的苯基和咪唑基团的角度较大，很难发生还原消除反应。但以五氟苯硼酸为原料，延长C-N偶联反应时间至26.0 h时，意外地得到了NHC前体，产物收率为5%，该反应机理将进一步研究。

表1 苯硼酸上不同取代基对NHC合成反应的影响Table1 Effects of substituent groups on phenylboronic acid on the N-heterocyclic carbine synthesis

2.3 卤代烃种类对烷基化反应的影响

卤代烃种类对卤代烃与苯基咪唑发生烷基化反应的影响见表2。从表2可看出，以2-氯丙烷为原料时，烷基化反应的时间明显延长，且反应收率明显降低。这是因为Cl的原子半径更小，且其电负性更强，即C—Cl键更稳定，在烷基化过程中不易形成Cl-，致使其不易发生烷基化反应。

选择烷基位阻不同的碘乙烷和2-碘丙烷时，位阻更小的碘乙烷的烷基化反应时间只需5 h。2-碘丙烷，2－氯丙烷的烷基化反应时间分别为8 h和14 h。2-碘-2-甲基丙烷和碘苯与苯基咪唑不发生反应，即使用DMF和DMSO等高沸点溶剂加热至回流来提高反应温度，同时延长烷基化反应时间至78 h，也均未发现目标产物生成。

表2 卤代烃种类对卤代烃与苯基咪唑发生烷基化反应的影响Table 2 Effects of different alkyl halides on the alkylation reaction

3 结论

1）使用苯硼酸与咪唑中的仲N发生C-N偶联反应来合成NHC前体，可拓展NHC取代基的种类。

2）带给电子基团的取代基更易发生C-N偶联反应，且位阻越小越易发生C-N偶联反应。

3）对C-N偶联反应产物进行烷基化时，使用碘代烷烃且烷基位阻较小时可增加反应几率。

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（编辑 邓晓音）

Efficient Synthesis of N-Heterocyclic Carbene Precursors by C-N Coupling Reaction

Xu Xiangya，Zhang Mingsen
（SINOPEC Beijing Research Institute of Chemical Industry，Beijing 100013，China）

N-heterocyclic carbene（NHC） precursors were synthesized through C-N coupling reactions from phenylboronic acid，imidazole and alkyl halides with CuI as the catalyst. The steric and electronic effects of substituents on the phenylboronic acid and the alkyl halides on the synthesis were investigated by means of GC and NMR. The results showed that the C-N coupling reactions could increase the types of NHC precursors. The coupling reactions on the substituents with electron donating groups and small steric effect could occur more easily. The target products could be obtained more easily by using alkyl iodides with alkyls which had smaller steric effect.

C-N coupling reaction；N-heterocyclic carbene precursor；phenylboronic acid；imidazole；alkylation

1000 - 8144（2014）10 - 1133 - 04

TQ 251.39

A

2014 - 04 - 21；［修改稿日期］ 2014 - 07 - 15。

徐向亚（1980—），女，河北省廊坊市人，博士，工程师，电话 010 - 59202709，电邮 xuxy.bjhy@sinopec.com。