伊布利特及胺碘酮转复房颤时对Tpeak-end/QT的影响

杨 琦 姚青海 吴尚勤 孙 姗 程爱娟 李 鹏

伊布利特及胺碘酮转复房颤时对Tpeak-end/QT的影响

杨 琦 姚青海△吴尚勤 孙 姗 程爱娟 李 鹏

目的 探讨伊布利特在转复房颤过程中对患者跨壁复极异质性及室性心律失常的影响。方法房颤发病在48 h～7 d的患者87例分入伊布利特组和胺碘酮组，比较2组房颤转复成功率；分析2组患者用药前、用药4 h内QT间期以及Tpeak-end/QT间期比值的变化。结果伊布利特组房颤转复成功率明高于胺碘酮组（61.7%vs 40.7%，P＜0.05）；伊布利特组QT间期在用药后较用药前显著延长、Tpeak-end/QT间期比值增大（P＜0.05），分别在用药后2 h、1 h恢复用药前水平（P＞0.05）。胺碘酮组QT间期显著延长（P＜0.01），持续至用药后4 h，但Tpeak-end/QT间期比值在用药前后无明显变化（P＞0.05）。结论伊布利特房颤转复成功率高于胺碘酮；但伊布利特在用药后跨壁复极异质性有所增加，即室性心律失常的风险增加，并可在1 h内恢复正常。

心房颤动；胺碘酮；心电描记术；心律失常，心性；伊布利特；跨壁复极离散度；Tpeak-end;QT间期

心房颤动是最为常见的心律失常，《中国心血管病报告2010》指出，我国30岁以上人群心房颤动患病率为0.77%，且该类人群脑卒中发病率明显高于非房颤人群（12.1%vs 2.3%），尤其是持续性房颤。房颤致脑卒中的高致残率、高病死率已经成为家庭及社会的沉重负担。伊布利特作为新型Ⅲ类抗心律失常药物，其突出的转复效果和安全性，在房颤治疗中获得广泛认可[1-2]。但目前有报道显示该药能延长QT间期，甚至存在诱发尖端扭转型室速的潜在风险[3]。T波顶点和终点间期，即Tpeak-Tend是室性心律失常的敏感、特异性心电图指标，反映了跨壁复极离散度（transmural dispersion of repolarization，TDR）的大小，目前尚鲜见伊布利特对于房颤患者Tpeak-Tend影响的报道。本研究探讨了伊布利特在不同时间段对于患者Tpeak-end/QT间期比值的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 入选本院2008年6月—2012年10月的房颤患者87例，年龄21～79岁，其中男46例，女41例。入选标准：房颤发病时间48 h～7 d，不能自行转复患者。排除标准：（1）急性心肌梗死、不稳定型心绞痛。（2）心功能≥Ⅲ级。（3）病窦综合征或心室率≤50次/min。（4）Ⅱ°或Ⅱ°以上房室传导阻滞。（5）存在或治疗中出现束支阻滞。（6）接受临时或永久起搏治疗。（7）有尖端扭转型室速病史。（8）校正的QT间期＞440 ms。（9）收缩压＜90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或＞180 mmHg，舒张压＜50 mmHg或＞110 mmHg。（10）血清钾＜3.5 mmol/L。（11）心脏超声提示房颤伴有左心房附壁血栓。（12）严重肝肾功能异常。将上述患者分为伊布利特组（60例）、胺碘酮组（27例）。2组基线特征比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

Table 1 Comparison of basic clinical data between two groups表1 2组患者基本临床情况比较

1.2 给药方法 伊布利特组：体质量＞60 kg者，首次10 min内静脉注射伊布利特1 mg。如注射结束后10 min未能转复窦律者，再次静注1 mg，转复窦律后立即停药。体质量＜60 kg者，首次及再次注射量均为0.01 mg/kg。胺碘酮组30 min内静脉滴注300 mg，如未能转复，继续以1～2 mg/min静脉滴注，转复后停药，最大剂量不超过1 200 mg。

1.3 体表心电图记录 伊布利特组在药物干预前、转复或注射结束即刻，之后0.5、1、2、4 h分别记录12导联同步心电图（纸速25 mm/s,电压0.1 V/mm）；胺碘酮组分别记录药物干预前，用药结束即刻，用药后0.5、1、2、4 h心电图。在同一心电图上分别测量上述患者的QT间期和T波顶点至T波终点Tpeak-Tend的距离。心室与基线交点不清楚或T波有切迹，以T波下降时的切线与基线交点为准；T波后出现U波，取T波和U波交界的最低点为T波终点，排除平坦T波(波幅＜0.1 mV)、双向T波和双峰T波（两峰间距＞150 ms）。选择药物干预前Tpeak-Tend值最大的导联作为该患者的相关导联，之后QT、Tpeak-Tend测量均采用该导联。窦性心律时直接测定Tpeak-end/QT间期比值；房颤时选取该导联3个T波清晰时的波形测定QT间期和Tpeak-Tend，以三者均值作为Tpeak-end/QT间期比值。

1.4 统计学方法 采用SPSS 10.0软件进行分析，计量数据采用±s表示，各组不同时间段QT值、Tpeak-end/QT间期比值比较采用重复测量方差分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 转复成功率比较 伊布利特组37例转复成功（成功率61.7%），胺碘酮组中11例转复成功（成功率40.7%），前者高于后者（χ2=4.548，P＜0.05）。伊布利特组转复窦性心律时间均在给药后30 min内，其中注射1 mg即转复窦律者10例，2 mg后转复者27例；胺碘酮组转复成功者多集中在给药300～900 mg后（6/11）。

2.2 伊布利特及胺碘酮对患者QT间期及Tpeakend/QT间期比值的影响 伊布利特、胺碘酮均显著延长QT间期（P＜0.01），前者在用药结束后2 h，QT间期恢复至用药前水平（P＞0.05），胺碘酮持续时间较长（＞4 h）。胺碘酮组用药前后Tpeak-end/QT间期比值无明显变化（P＞0.05）；伊布利特组用药后Tpeak-end/QT间期比值有所升高（P＜0.05），用药后1 h恢复用药前水平（P＞0.05），见表2。

Table 2 Effects of ibutilide and amiodarone on QT interval and Tpeak-end/QT ratio in patients表2 伊布利特及胺碘酮对患者QT值及Tpeak-end/QT间期比值的影响 （±s）

Table 2 Effects of ibutilide and amiodarone on QT interval and Tpeak-end/QT ratio in patients表2 伊布利特及胺碘酮对患者QT值及Tpeak-end/QT间期比值的影响 （±s）

＊P＜0.05,＊＊P＜0.01；a组内与用药前比较P＜0.05

n 用药前 结束即刻0.5 h组别QT间期（ms）伊布利特组胺碘酮组Tpeak-end/QT伊布利特组胺碘酮组60 27 377±126 396±85 429±116a452±101a468±97a446±88a60 27 0.18±0.07 0.19±0.10 0.22±0.04a0.18±0.08 0.23±0.07a0.18±0.11组别QT间期（ms）伊布利特组胺碘酮组Tpeak-end/QT伊布利特组胺碘酮组n 1 h 2 h 4 h F组内60 27 428±144a475±129a392±186 462±84a388±149 470±113a10.53＊＊6.22＊＊60 27 0.19±0.11 0.19±0.09 0.18±0.06 0.20±0.15 0.18±0.09 0.18±0.09 3.16＊1.03

2.3 2组心律失常情况比较 伊布利特组转复过程中2例发生多源性室性早搏，1例出现短阵室性心动过速（持续2.5 s，频率140次/min），上述心律失常均发生于用药后1 h内，未发现窦性心动过缓以及明显房室阻滞；胺碘酮组转复成功患者中3例出现转复过程中＞2 s的RR间期，1例出现转复后Ⅰ度房室阻滞，未发现新出现的室性心律失常。

3 讨论

伊布利特作为新型Ⅲ类抗心律失常药，在房颤及房扑转复过程中得到广泛应用。本文中伊布利特转复房颤成功率为61.7%，明显高于胺碘酮组。有研究表明，伊布利特房颤转复成功率与性别、年龄、体质指数及心功能状态无关，但受左心房直径和房颤病程的影响[4]。

TDR增加是很多种心血管疾病发生室性心律失常的基础，TDR的增加伴随着心律失常发生率明显增高，可作为预测室性心律失常发生的有效指标。TDR增加是形成尖端扭转型室性心律失常的基础，由于动作电位时程的延长在不同心肌间的程度不一致，导致不同细胞不应期的离散，这种不应期的离散是尖端扭转型室性心律失常发生的基础。近年来的研究表明，Tpeak-end/QT间期比值可作为预测室性心律失常的新指标，由于其校正了TDR受QT间期的影响，其准确性在一定程度上优于TDR，经QT校正后的Tpeak-Tend更加稳定和灵敏[5]。

作为Ⅲ类抗心律失常药，胺碘酮、伊布利特均主要抑制心肌复极时相的延迟整流钾电流IK，此外伊布利特能轻度促进平台期缓慢内向钠电流和内向钙电流，导致心室复极时程增加，表现为QT间期延长，但二者阻滞的通道靶点不同，伊布利特抑制IK电流的快成分IKr，而胺碘酮抑制该电流的慢成分IKs。研究表明，在人、兔等左心室跨壁各层心肌细胞中，IKr电流密度不存在明显差异，但IKs电流密度有着明显不同[6]。在人左心室各层中，中层心肌细胞（即M细胞）的IKs最小，显著低于内膜、外膜层心肌。IK在跨壁各层的不同是造成左心室复极异质性的主要机制之一，因此IKs/IKr值在相当程度决定了左心室复极异质性大小，该值增加，左心室室复极异质性则相应增大。胺碘酮阻滞IKs后，IKs/IKr值减小，因此尽管QT间期明显延长，但跨壁复极异质性反而降低，心电图表现为Tpeak-Tend值减小，故诱发恶性室性心律失常的风险并不增加。而伊布利特主要阻滞IKr,尽管其对于心室肌影响较轻（在心房肌、心室肌作用强度为10∶1），但在部分患者仍会导致Tpeak-Tend增加，甚至诱发恶性室性心律失常。同时为排除不同心室率、PR间期的干扰，本研究引入了Tpeak-end/QT间期比值[5,7-8]。本研究表明，伊布利特组Tpeak-end/QT间期比值在注射结束时轻度升高，注射0.5 h时达到峰值，1 h时恢复至用药前水平，故此时间内发生室性心律失常风险大，结合室性心律失常均发生在用药后1 h之内，所以该时间段应予以重点监护。由于伊布利特应用过程中仅3例出现室性心律失常，本研究未能比较室性心律失常组、非室性心律失常组Tpeak-end/QT间期比值的峰值水平的差异。另外，胺碘酮组由于患者所应用药物剂量差异较大，其QT间期较用药前虽然延长，但用药后变化无规律可循；胺碘酮组Tpeak-end/QT间期比值在用药前后无明显变化，提示该药不增加室性心律失常风险，这与该组患者在转复过程中未出现室性心律失常结果相一致。本研究显示伊布利特转复房颤效果优于胺碘酮，但在用药后1 h内存在左心室跨壁复极异质性轻度增高，出现室性心律失常的风险较大，提示该时间段应予以心电重点监护。

[1] Yu Z,Xiang MX,Ma CS,et al.Efficacy and safety of ibutilide for conversion of atrial fibrillation/flutter[J].Zhejiang Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban,2013,42(2):212-216.

[2]Tian XC,Wang YM,Gao LJ,et al.Efficacy of ibutilide for cardioversion of persistent atrial fibrillation during radiofrequency ablation [J].Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi,2011,39(11):1029-1032.

[3]Kannankeril PJ,Norris KJ,Carter S,et al.Factors affecting the degree of QT prolongation with drug challenge in a large cohort of normal volunteers[J].Heart Rhythm,2011,8(10):1530-1534.

[4] Hou Y,Fang PH,Liu J,et al.Single dose of ibutilide for conversion of persistent atrial fibrillation after radiofrequency ablation[J].Chin Med J,2011,124(5):710-713.

[5]Lambiase PD.Tpeak-Tend interval and Tpeak-Tend/QT ratio as markers of ventricular tachycardia inducibility in subjects with Brugada ECG phenotype[J].Europace,2010,12(2):158-159.

[6]Guo J,Wang T,Yang T.Interaction between the cardiac rapidly (IKr)and slowly(IKs)activating delayed rectifier potassium channels revealed by low K+-induced hERG endocytic degradation[J].J Biol Chem,2011,286(40):34664-34674.

[7]Letsas KP,Charalampous C,Korantzopoulos P,et al.Novel indexes of heterogeneity of ventricular repolarization in subjects with early repolarization pattern[J].Europace,2012,14(6):877-881.

[8] Karim Talib A,Sato N,Sakamoto N,et al.Enhanced transmural dispersion of repolarization in patients with J wave syndromes[J].Cardiovasc Electrophysiol,2012,23(10):1109-1114.

（2013-05-09收稿 2013-08-13修回）

（本文编辑 李国琪）

The Effects of Ibutilide and Amiodarone on Tpeak-End/QT Ratio for the Treatment of Atrial Fibrillation

YANG Qi,YAO Qinghai,WU Shangqin,SUN Shan,CHENG Aijuan,LI Peng
Tianjin Chest Hospital,Tianjin 300051,China

ObjectiveTo investigate the effects of ibutilide and amiodarone on the ventricular transmural heterogeneity of repolarization and ventricular arrhythmia for the treatment of atrial fibrillation.MethodsEighty-seven patients with paroxymal atrial fibrillation at 48 h～7 d were enrolled and randomized to two groups,ibutilide and amiodarone treatment groups.The successful rate of cardioversion to sinus rhythm was compared between two groups.The electrocardiographic QT interval and Tpeak-end/QT ratio were also analyzed before and after treatment in two groups.ResultsThe successful rate of cardioversion was significantly higher in ibutilide group than that of amiodarone group(61.7%vs 40.7%,P＜0.05). The QT intervals and Tpeak-end/QT ratio were both significantly increased in ibutilide group(P＜0.05),which were returned to the levels before treatment in 2 hours and 1 hour,respectively(P＜0.05).The QT intervals were significantly increased in the amiodarone group(P＜0.01),which were continued until 4 h after treatment.There were no significant differences in the Tpeak-end/QT ratios before and after treatment(P＞0.05).ConclusionThe successful rate of cardioversion to sinus rhythm for atrial fibrillation by ibutilide was significantly higher compared with that of amiodarone.Ibutilide slightly increased the transmural heterogeneity of repolarization within the first hour,which may increase the risk of ventricular arrhythmia.

atrial fibrillation;amiodarone;electrocardiography;arrhythmias,cardiac;ibutilide;transmural dispersion of repolarization;Tpeak-end;QT interval

R541.7

A【DOI】10.3969/j.issn.0253-9896.2014.01.011

天津市胸科医院（邮编300051）

△通讯作者 E-mail:yaoqinghai1972@126.com