鼠神经生长因子治疗新生儿缺氧缺血性脑病的临床疗效及神经保护作用*

黄体秀，张 红

(1.四川省资阳市雁江区妇幼保健院，四川 资阳雁江区 641300 2.四川大学华西医院，四川 成都 610041)

新生儿缺氧缺血性脑病(HIE)是儿科临床常见疾病之一，是新生儿在围生期由于各种原因引起窒息，发生部分及完全缺氧、脑血流量减少或暂停，从而致使脑缺氧缺血性损伤，是造成新生儿期后神经功能障碍的常见原因之一［1］。HIE目前临床上尚无特效的治疗方法，以综合治疗为主。神经生长因子是最早被发现的神经细胞调节因子，具有营养、保护、修复神经元等生物学功能。2012年2月至2014年2月，本研究采用鼠神经生长因子治疗HIE，临床效果满意，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择：入组标准：①符合《新生儿缺氧缺血性脑病诊断依据和临床分度》中的诊断标准［2］;②足月正常体重儿;③出生后12h内出现神经系统症状，并持续24h以上;④无电解质紊乱、颅内出血、产伤或宫内感染等;⑤患儿父母均健康，无特殊用药史;⑥患儿家属同意进入本研究。排除标准：①合并严重先天性疾病，如先天性心脏病;②病情危重，预计从本研究不能受益者;③遗传代谢性疾病引起的脑损伤;④产伤、宫内感染、颅内出血等原因引起的抽搐、脑损伤等;⑤家属自动放弃治疗。

1.2 临床资料：选择符合上述标准的患儿80例，随机分为观察组和对照组各40例。观察组：男23例、女17例;胎龄37-42周，平均(39.76 ±0.35)周;出生体重 2530-4200g，平均(3226.95 ±140.52)g;发病时龄1-12h，平均(5.38 ±0.26)h;1min Apgar评分0-3 分，平均(2.13 ±0.26)分，5min Apgar评分4-6 分，平均(5.43 ±0.42)分。对照组：男24 例、女16 例;胎龄37-42 周，平均(39.80 ±0.34)周;出生体重 2560-4200g，平均(3331.28 ±145.93)g;发病时龄 1-12h，平均(5.50 ±0.24)h;1min Apgar评分0-3 分，平均(2.13 ±0.21)分，5min Apgar评分4-6 分，平均(5.48±0.40)分。两组患儿在性别比、胎龄、出生体重、发病时龄及Apgar评分等方面比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。

1.3 治疗方法：两组患者均给予综合治疗，主要包括维持良好通气及换气功能、控制惊厥、降低颅内压、防治脑水肿、保持全身和各脏器足够的血液灌注、维持水电解质及酸碱平衡、营养支持维持血糖在正常高值、消除脑干症状等。对照组加用胞二磷胆碱注射液0.125g，加入5%葡萄糖注射液20mL中静脉滴注，1次/d，14d为1个疗程;观察组加用鼠神经生长因子肌肉注射，30μg/次，隔天1 次，7 次为 l个疗程。

1.4 观察指标：①临床疗效：观察患儿意识、发射、肌张力变化情况等，参照相关文献［3］，评价临床疗效，显效：治疗5d内意识转清，呼吸平稳，肌张力恢复正常，原始反射引出，惊厥减轻或停止;有效：意识转清，呼吸平稳，肌张力改善，原始反射部分引出，惊厥减轻;无效：各项指标均无明显好转。②行为神经测定(NBNA)评分：采用中国新生儿20项行为 NBNA评分法［4］，包括行为能力6项、主动肌张力4项、被动肌张力4项、原始反射3项和一般情况3项，每项评分分为0分、1分和2分三个等级，分值越高脑损害越严重，＜36分视为异常，由专业医师于入组后3d、7d和14d分别进行评估。③超氧化物歧化酶(SOD)与血管内皮生长因子(VEGF)水平。患儿入院时和治疗14d，晨起空腹抽静脉血，以3000r/min离心10min，留取血清保持-80℃冰箱集中检测，SOD采用黄嘌呤氧化酶法测定，VEGF采用双抗体夹心ELISA法测定，试剂盒均购自上海蓝基生物科技有限公司，操作步骤严格按照说明书进行。

1.5 统计学处理：采用SPSS17.0统计学软件对数据进行处理，计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用X2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿临床疗效比较：观察组患儿显效20例、有效13例、无效7例，总有效率82.50%;对照组患儿显效10例、有效14例无效16例，总有效率60.00%，观察组患儿总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)。

2.2 两组患儿NBNA评分比较：观察组患儿入组后3d、7d和14d NBNA评分均高于对照组，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表1。

表1 两组患儿NBNA评分比较 (分)

2.3 两组患儿治疗前后血清SOD及VEGF水平比较：入组时，两组患儿血清SOD及VEGF水平相似，差异无统计学意义(P＞0.05);治疗14d后，两组患儿血清SOD及VEGF水平较治疗前均升高，观察组升高幅度更大，差异有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患儿治疗前后血清SOD及VEGF水平比较

3 讨论

近年来，随着产科及新生儿监护技术的不断发展，HIE患儿存活率明显提高，但是致残率并无明显改善。HIE的发病是一个非常复杂的过程，是多因素介导和参与的分子病理过程。研究发现［5，6］，HIE所致的细胞死亡有坏死和凋零两种形式，在脑内的神经生长因子具有保护胆碱能神经元等功能，但内源性神经生长因子表达水平有限，难以对受损神经元起到全面保护作用;以往认为外源性神经生长因子由118个氨基酸组成，属于大分子物质，不易透过血脑屏障，但现在发现新生动物血脑屏障发育尚不成熟，缺氧缺血损伤后血脑屏障通透性可增加，神经生长因子可以通过。

鼠神经生长因子是从小鼠颌下腺中提取纯化的神经生长因子，其治疗HIE的详细机制仍不十分清楚，可能机制：①增加自由基清除剂(过氧化氢酶、SOD等)的活性，减少自由基蓄积，减轻神经元损伤;②拮抗兴奋性氨基酸的神经毒性;③诱导钙结合蛋白的表达，影响钙通道和钙排出系统的活化，维持细胞内Ca2+稳态;④抑制神经细胞的程序性细胞死亡［7，8］。本研究发现，加用鼠神经生长因子治疗的HIE患儿，其临床疗效明显优于加用胞二磷胆碱治疗者，表明鼠神经生长因子能明显缓解HIE患儿急性期神经症状。采用NBNA评分进一步分析，发现观察组同一时间点NBNA评分明显高于对照组，因为NBNA评分对预测HIE预后具有较高的敏感性和特异性［4］，因此鼠神经生长因子能改善HIE患儿受损脑细胞的功能，促进急性期病情恢复。检测两组患儿入组时和治疗14d后血清SOD，结果显示观察组患儿治疗后血清SOD水平显著升高，进一步表明鼠神经生长因子可减少氧自由基的产生，增强SOD等自由基清除系统活性，保护脑细胞免受自由基的攻击而减轻脑组织损伤，并修复损伤的神经细胞结构及功能，发挥神经保护作用。治疗14d后，观察组患者血清VEGF水平显著升高，表明鼠神经生长因子可促进VEGF的表达，促进新生血管生成，对受损神经元起营养作用。

［1］解慧.综合护理在新生儿缺氧缺血性脑病中的应用价值与预后［J］.中国保健营养，2013，24(1)：29-30.

［2］中华医学会儿科学分会新生儿组.新生儿缺氧缺血性脑病诊断标准［J］.中国当代儿科杂志，2005，7(2)：97-98.

［3］张慧琼，谭建新，陈日铃.GM1在新生儿缺氧缺血性脑病中的作用及疗效观察［J］.中国妇幼保健，2009，24(13)：1796-1798.

［4］Bao XL，Yu RJ，Li ZS，et al.Twenty-item behavioral neurological assessment for normal newborns in 12 cities of china［J］.Chin Med Engl，1991，104(9)：742-746.

［5］吴秀孝，张善峰，赵荷剑，等.神经生长因子对新生大鼠缺氧缺血性脑病的保护作用［J］.中原医刊，2006，33(17)：10-12.

［6］胡勇，邬建荣，孔元原，等.神经生长因子对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤的保护作用［J］.中国当代儿科杂志，2001，3(2)：171.

［7］魏丽夏，曹云涛，刘华庆，等.神经生长因子对新生鼠缺氧缺血性脑损伤后神经再生的影响［J］.临床儿科杂志，2008，26(7)：612-616.

［8］席康明，姜开军.鼠神经生长因子治疗新生儿缺氧缺血性脑病疗效观察［J］.中华全科医学，2009，7(5)：490-491.