系统性红斑狼疮易伴发动脉粥样硬化的可能机制

李玲　肖文良

【摘要】系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）为自身免疫性疾病，SLE患者的心血管疾病发生率及死亡率均高于普通人群，尤其是动脉粥样硬化（atherosclerosis AS）性疾病。但传统的危险因素不能完全解释其机制，新发现的危险如高同型半胱氨酸血症、胰岛素抵抗、代谢综合征和自身抗体也可能起重要作用。SLE与AS的发生发展有密切关系，现就SLE易伴发 AS的可能机制做一综述。

【关键词】 动脉粥样硬化；系统性红斑狼疮； 危险因素；机制

【Abstract】Systemic lupus erythematosus （SLE） are autoimmune disorders. The incidence and morbidity of coronary artery disease are much higher in SLE than in the general population. But traditional cardiovascular risk factors do not fully explain the excessive cardiovascular events， some new factors， such as high cysteine， insulin resistance，metabolic syndrome and inflammation may play an important role . There is a close relationship between SLE and AS development. This review provides the possible mechanism in the SLE easily with atherosclerosis.

【key words 】Systemic lupus erythematosus； Atherosclerosis； risk factors；mechanism

【中图分类号】R722.12 【文献标识码】B【文章编号】1004-4949（2014）04-0091-01

引 言

系统性红斑狼疮是累及多器官的自身免疫性疾病，病程迁延反复，以某一脏器损害为首发，导致多系统损害。虽然肾功能衰竭、感染、中枢神经系统损害是SLE死亡的主要原因，但是随着医疗水平的提高SLE病人生存率也较前提高，心血管疾病就成为该病死亡率增加的重要原因。SLE患者的冠心病（CHD）发病率显著高于普通人群，国外研究表明[1]，CHD已经成为SLE 远期死亡的主要原因。心血管系统是SLE常累及的重要脏器之一， SLE患者合并AS相关疾病的概率为正常人群的数倍，常在青中年表现出重要脏器血管AS[2]。传统的危险因素可以部分解释SLE患者易伴发AS的原因，但其所起的作用没有在普通人群中明显，加之近年来新发现的危险因素也起一定作用，因此有必要探讨SLE患者易伴发AS发生的可能机制。

1 SLE患者易伴发AS的现状

SLE好发于20-40岁的女性，男女患病率之比1：8一9[3]。SLE患者发生心血管疾病的危险性明显升高，其发生率是正常人群的5～6倍， SLE患者发生CHD的概率大约是普通人群的50倍[4]。研究表明[5]，SLE患者发生AS的风险性增高， SLE患者病变程度明显高于非SLE患者。

2 SLE伴发AS的危险因素

2.1 传统危险因素：高血压病、血脂异常、高龄、吸烟、糖尿病、遗传等传统危险因素可用于预测SLE患者心血管疾病的发生。高血压病和高脂血症已证实为SLE患者高发脑卒中的危险因素[6]。Urowitz等[7]研究显示， SLE患者的致动脉粥样硬化危险因子在研究起始阶段就已存在，而且同时伴有体质指数超标、交感神经长期兴奋、心血管病家族史等危险因素。

2.2 新发现的AS危险因素

高同型半胱氨酸血症、胰岛素抵抗、代谢综合征和炎症反应是近年来新发现的危险因素。SLE患者的胰岛素抵抗增强、代谢综合征发病概率增加[4]，SLE患者体内的循环免疫复合物水平较高，且与炎症反应相关，参与AS整个过程[4]，还可引起巨噬细胞内胆固醇（TC）的堆积，加速AS形成。

3 SLE易伴发AS的可能机制

AS是以血管内皮受损、功能障碍为特征，是心血管疾病的病理基础。存在传统危险因素的SLE患者易并发AS，但在控制了传统危险因素后，SLE患者出現AS相关心血管事件的危险率仍增高，说明SLE患者发生AS的机制远比普通人群复杂。AS的病理变化存在变质、渗出和增生等炎症特征。SLE易并发AS与炎症、心血管危险因素、SLE疾病本身、药物治疗等因素有关。

3.1 炎症机制

3.1.1细胞因子：SLE患者血清中存在高水平的炎性因子。白介素6（IL-6）可通过体液和细胞免疫功能影响炎症，与SLE患者心血管疾病的发生密切相关。SLE患者体内的肿瘤坏因子（TNF-A）刺激内皮细胞高表达，促进炎症反应；同时抑制脂蛋白脂肪酶活性，进一步加剧脂代谢紊乱。转化生长因子-B1（TGF-B1）具免疫抑制作用，抑制平滑肌细胞和内皮细胞增生，调控炎症反应，维持血管壁的正常结构。

3.1.2 血管内皮功能障碍：血管内皮通过其完整性维持功能，内皮功能异常是AS的重要特征，在AS的发生、发展过程中起重要作用，且是AS发生的启动步骤。AS的危险因子可诱导血管内皮细胞发生凋亡，导致内皮完整性受损。SLE患者自身抗体可与内皮结合，诱导内皮细胞凋亡导致AS，加之SLE患者的血管内皮再生能力受损，加速AS发生。

3.1.3 自身抗体的作用：在AS斑块中可检测到多种抗体，而且抗体滴度在SLE患者体内的高于一般人群[8， 9]。补体系统是免疫应答过程中的重要效应系统，补体做为非特异炎症因子参与AS的病理过程[10]。补体水平与血脂水平直接相关，脂代谢紊乱影响补体的表达及活性，高脂血症患者补体c3水平升高[11]。SLE患者免疫功能紊乱，体内补体被大量消耗，故血清补体水平下降与狼疮活动度相关 [12]。

3.1.4 氧化与抗氧化失衡：氧化应激可引起内皮细胞功能障碍，刺激内皮细胞和平滑肌细胞产生多种过氧化物，导致局部血管壁损伤；还可使滑膜组织可产生并释放多种炎性因子入血，促AS病变。同型半胱氨酸（Hcy）是AS的一个重要的独立危险因子，可产生一系列活性氧中间产物，抑制NO合成并促进其降解，引起血管内皮功能不全，使血管内皮抗氧化能力下降；Hcy还可引起DNA损伤并导致细胞凋亡，释放凋亡DNA片段，刺激机体产生更多的自身抗体，加重血管内皮的损害。

3.2高血压病：高血压病是SLE常見的临床表现之一，发生率为12%～49%，高血压病是AS的独立危险因素之一，高血压增加颈动脉粥样硬化斑块形成的风险。血压升高时血管内湍流增加和剪切应力增高可导致动脉内膜损伤，长期反复作用形成粥样硬化。另外血压升高使脂质在大中动脉内膜沉积而发生AS。

3. 3 血脂异常：SLE患者的血脂异常主要表现为TG、LDL-C升高和HDL-c降低 [14]。脂代谢异常与疾病活动相关，并参与了疾病的发生发展，是SLE患者早发AS的一个危险因素 [15]。LDL促进泡沫细胞形成，生成Ox-LDL，它能迅速启动周围细胞的炎症反应启动。HDL具有抗AS作用，参与血管壁胆固醇的清除，但SLE患者体内的抗体与HDL结合可增强HDL的清除，引起血清HDL水平降低，从而引起TC水平增高；此外，SLE患者血清中存在高水平的促炎症反应的高密度脂蛋白，具有氧化损伤致AS的作用[16]。

3.4 肾脏病变：肾脏病理检查发现大部分SLE患者可出现肾脏受累。SLE患者大量致病性免疫复合物沉积于肾小球基底膜，引起肾小球滤过屏障被破坏，影响了脂质降解酶的活性，导致甘油三酯（TG）水平增高。此外肾脏受累后造成低蛋白血症，故血浆胶体渗透压下降，刺激肝细胞增加脂蛋白和载脂蛋白的合成，导致脂质合成增多，如此形成恶性循环。狼疮肾炎（LN）多伴发血脂异常，是LN患者发生心血管事件的危险因素[13]，而且LN可引起水钠储留进一步加剧高血压病的形成，促进AS的进展。

3.5 SLE药物治疗对As的影响：SLE虽然不能根治，但合理治疗后可以缓解和控制病情，患者需长期服用免疫抑制剂、糖皮质激素、生物制剂等药物。环磷酰胺可以通过抗炎及免疫抑制作用，使SLE患者病情缓解，抑制AS的形成。SLE患者体内雌激素水平较高，有抑制AS的形成的作用，而环磷酰胺的应用可引起性腺功能损害，促进AS的形成。糖皮质激素具有明显升高血脂、血糖、血压的作用，而且可以促进胰岛素抵抗、向心性肥胖等。Salmon等[17]报告SLE患者长期应用激素治疗导致血脂增高是早发AS的重要因素。激素累积量是发生心血管事件的危险因素[18]，而且与血压、TC水平升高密切相关；另外，TC是糖皮质激素的前体， SLE患者应用大剂量糖皮质激素治疗可使TC转化减少，故血中浓度增加，进一步加重血脂异常。甲氨蝶呤治疗SLE可有效降低狼疮活动性，但甲氨蝶呤可导致血清Hcy水平的增高，进而促进AS [19]。

4 SLE易伴发AS的早期干预措施

AS是心血管疾病发生的病理基础，其发展可导致恶性心血管事件的发生，故早发现、早干预具有重要临床意义，所以近年来对自身免疫性疾病患者伴发心血管疾病的预防越来越引起重视。结合多种检查能早期发现SLE患者AS的进展情况，通过控制危险因素， 对危险因素达到靶目标控制水平；同时个体化合理应用激素治疗，定期复查，以减缓AS的发展。

5 结论

综上所述，以吸烟、高血压病、高脂血症为代表的传统危险因素和以高同型半胱氨酸、胰岛素抵抗、炎症反应等为代表的新危险因素共同促进了SLE患者AS的发生、发展。SLE患者心血管事件的发生率和早期死亡率均增加，对SLE患者的预后存在很大威胁。临床上我们应重视SLE患者的AS进展情况，积极进行早期检测、合理干预，从而改善预后，提高生活质量。

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