接种疫苗的健康风险研究进展

孙丹蕾等

摘要在广泛文献检索的基础上，对疫苗的历史、种类、防腐剂、不良反应和安全接种等进行了综述，为接种疫苗的健康风险研究提供科学资料。

关键词疫苗；接种；风险；防腐剂；不良反应

中图分类号S852.4文献标识码A文章编号0517-6611（2014）06-01731-03

AbstractOn the basis of broad literature search， the paper reviewed the history， sorts， preservative， adverse reaction and security of vaccination， so as to provide scientific materials for healthy risk research on vaccination.

Key wordsVaccination； Inoculation； Risk； Preservative； Adverse reaction

1796年5月14日Jenner进行人类历史上第一次疫苗接种试验，1979年10月26日世界卫生组织（WHO）宣布天花在地球上已被消灭，人类使用疫苗预防和控制传染病已有200多年的历史[1]。

疫苗主要分为死疫苗（又称灭活疫苗）、活疫苗、类毒素、亚单位疫苗、合成疫苗、基因工程疫苗、转基因植物口服疫苗和核酸疫苗。其中，灭活疫苗包含组织灭活苗、油乳剂灭活苗和氢氧化铝灭活苗。我国目前使用的传统细菌性疫苗有卡介苗、鼠疫、布氏杆菌、炭疽，病毒性疫苗有麻疹、腮腺炎、脊髓灰质炎。这些传统疫苗效果和安全性较好[2-3]。

疫苗已经成为常规的医疗保健手段。调查表明，有57%志愿者认为疫苗是不安全的[1，4]。Bonaccorsi等[5]研究表明学生在2007～2009年每年拒绝接种流感疫苗的比例分别为10.3%、12.1%和12.6%，呈逐年上升的趋势。2013年12月9日，湖南省3名婴儿在接种乙肝疫苗后出现严重不良反应，其中2名婴儿死亡。截止12月27日，全国因接种疫苗死亡婴儿病例增加至16例。这使疫苗安全问题变得非常严峻。

1接种疫苗存在的风险

1.1疫苗本身的质量因素疫苗生物学特征、疫苗的纯度、均匀度和制造工艺、疫苗中的附加剂、疫苗污染外源性因子，这些因素都可不同程度地引起接种反应[6]。

1.2疫苗管理不当的风险因素疫苗非冷链转运，已开启的疫苗暴露空气中，超过规定存放时间被细菌污染均可能引起接种后的不良反应[6-7]。

1.3接种者自身的风险因素接种者的遗传因素和机体素质会影响接种的效果[6]。

1.4预防接种过程中的危险因素不规范的操作（使用未消毒器具、溶解过程污染、不适当的操作技术）引起的感染或损伤；没有接种疫苗经验的护士或者实习生，其相关知识和风险意识较低，也可能存在接种风险[8-9]。

1.5医护人员面临的风险医护人员在职业性的三角肌肌注法疫苗接种多年以后，可能会引发不良反应[10]。

2疫苗的防腐剂

2.1硫柳汞硫柳汞具有抗细菌和霉菌的活性，可用0.1%酊剂进行皮肤消毒，0.02%～0.1%水溶液进行伤口消毒，其最主要用途是作为药物制剂，主要是作为生物制品的防腐剂。自20世纪30年代以来，硫柳汞一直被用于防止细菌和其他微生物污染疫苗，特别是在已打开的疫苗瓶中[11-12]。

2.1.1作用机理。重金属离子与菌体中酶蛋白的-SH（巯基）结合而使酶失去活性，但对细菌抗原和血清蛋白的损害极其微弱[13]。

2.1.2毒性及危害。硫柳汞在药品和生物制品中的使用浓度一般为0.02%～0.05%，通常认为使用浓度小于0.1%时没有毒性。接触大剂量硫柳汞时，会产生较强的毒性[14]。增效脊髓灰质炎灭活疫苗（eIPV）与百白破三联疫苗（DTP）组合成四价疫苗，可简化疫苗接种程序，但某些DTP含硫柳汞，可能会引起eIPV变质[15]。儿童在幼年从接种的疫苗中吸收汞的总量等于健康人一生中摄取的全部的汞量，汞中毒的后果最明显的就是产生自闭症和多动症[16]。

2.1.3生产工艺的问题。一些发展中国家的含硫柳汞疫苗是当地生产的，而许多当地的生产者并不具备无汞防腐剂的专业知识和生产能力[17]。

2.2其他防腐剂

2.2.1氯仿。氯仿微溶于水，作为防腐剂常用的浓度为05%。氯仿具有较强的抑菌作用，对制品质量的影响较小。抗毒素和胎盘球蛋白液等大多用氯仿作为防腐剂[18]。

2.2.2硝酸汞苯。硝酸汞苯对G+细菌的抑菌作用最强，而对G-杆菌的抑菌作用稍差。其缺点是难溶于水，在制品中易出现白色沉淀物或微小凝块。这种现象在冰箱保存的制品中特易发生，近年已被淘汰[18]。

2.2.3苯酚。苯酚对细菌繁殖体有较强的杀菌作用。早期常用0.5%苯酚作为防腐剂，但因其毒性较大，对制品质量有一定的影响，因此近年来已很少使用，但是在某些肠道死菌疫苗中等仍用其作为防腐剂[18]。

3常见疫苗的不良反应

3.1流感疫苗甲型H1N1流感病毒裂解疫苗的不良反应主要有轻微流涕、鼻塞等为类流感症状，心悸、高血压、胸闷、失眠、单纯性疱疹等反应，严重反应时有过敏性休克。人用狂犬疫苗的不良反应主要表现为发热和过敏反应[19]。张雪[20]报道流感裂解疫苗的接种副反应发生率约为69.9/10万，接种副反应症状为非严重性的发热，无严重接种副反应发生，全部病例均在短时间内恢复正常。2008年，在接种泰國制造的灭活流感疫苗后，495名泰国医护人员中有14名被确定具有血清病样反应，这些医护人员产生了发热、肌痛、关节痛和注射部位红斑等不良反应[21]。

3.2百白破三联疫苗注射后不良反应较重，如局部红肿、疼痛、硬结、全身低热、疲惫头痛，甚至有高热者。其中，最主要的是局部红肿、疼痛、硬结，这些症状占注射者的50%以上，给儿童造成了较大的痛苦[22]。

3.3乙肝疫苗乙肝疫苗的不良反应较多，通常是由于减毒的病毒感染所致或接种后短暂出现的过敏反应。乙肝疫苗可引起皮疹、荨麻疹、喉头水肿、血管神经性水肿、疱疹等过敏反应[23]。

3.4其他疫苗接种问题所有疫苗均有发生不良反应的危险。疫苗接种产生格林-巴利综合征的风险在6周内较9～42周高52%（相对发病率1.52%；95%可信区间1.17%～199%），最大的风险在疫苗接种后2～4周。其临床表现为进行性上升性对称性麻痹、四肢软瘫以及不同程度的感觉障碍；病人呈急性或亚急性临床症状，经过治疗多数可完全恢复，少数严重者可引起致死性呼吸麻痹和双侧面瘫[24]。推荐的常规疫苗的不良反应一般较少，主要为接种部位疼痛、红斑或炎症。这些局部反应较为常见，占受种者的50%以上，而全身症状（如发热、头痛、烦躁或活动减弱等）较为少见[25]。

4疫苗使用时的注意事项

（1）疫苗在运输、保存、使用整个过程中均应采用冷链系统，这样才能保证其效价质量。注射疫苗时应注意注射的深度和部位，否则会造成神经或神经附近麻痹。必须使疫苗处于适当的低温下，在运输储存及重溶后和使用期间绝不可超过有效期[26-27]。

（2） 接种前询问健康状况及过敏史，接种后不要立即离开现场，就地观察半小时；准备必需的急救药品及器械，对有反应者应详细观察，对症处理[28]。

（3） 夏季如需同时接种2种或2种以上疫苗时，接种单位应尽量将其分开接种，或将疫苗接种间隔时间延长，减少接种反应的发生[29]。

（4） 减毒活疫苗生产过程中减毒不足会使疫苗的安全性不能保证，而减毒过度又有可能降低疫苗的免疫原性；接种后可经粪便排毒，病毒在体内毒力返祖的可能性仍然存在[30]。

（5）要减少接种疫苗的风险，首先要加强疫苗生产的管理，注意疫苗的保存，绝不使用超过保质期的疫苗，减少添加剂的使用；其次，对护士注射疫苗进行培训，使用通过正规渠道购买的注射器；再次在预防接种时，加强预检，调查接种者的健康状况和过敏史；最后建立科学、全面的风险管理体系，正确评估并有效控制风险[28]。

5风险应对实例

5.1建立科学的应对体系2002年，严重急性呼吸综合征（Severe acute respiratory syndromes，SARS）在我国广东省首发，并迅速扩散至东南亚乃至全球，SARS疫情导致了包括医务人员在内的多名患者死亡；然而，人口众多、流动频繁的美国，在突发的SARS疫情中低感染、零死亡，这与其信息发布的及时准确、部门联动合作、信息通畅等应对措施，尤其是风险沟通机制的重要作用是分不开的[31]。建立科学、全面的风险管理体系，正确评估并有效控制风险，可将安全性风险降到最低[32]。

5.2防腐剂减量研究与实践罗翀[33]将乙肝疫苗中的硫柳汞由原来的30～70 μg/ml降低至1～2 μg/ml仍然可保证疫苗的安全性与稳定性。由此可见，对疫苗防腐剂的减量使用研究也不失为权宜之计。美国儿科学会（American academy of pediatrics，AAP）和其他公共卫生署（Public health service，PHS）于1999年7月发表了关于硫柳汞的联合声明，建议减少在疫苗制造工艺中加入的硫柳汞的用量[14]。疫苗制造商、继美国国会委托食品和药物管理局（Food and drug administration，FDA）和PHS在不造成免疫接種系统混乱的情况下，通过合作来降低疫苗硫柳汞含量或用不含硫柳汞的配方替代[34]。2003年，欧美市场正广泛推广不含硫柳汞的疫苗[35]。WHO建议对新生儿避免使用含硫柳汞的乙型肝炎疫苗[12]。目前国内许多免疫规划制品，如重组乙肝疫苗等已取消使用硫柳汞[14]。

6展望

疫苗作为预防医学领域的成就之一，具有较高的医疗价值，但其副作用也是不容忽视的。在临床在使用疫苗时务必要规范使用流程，做好防护工作。随着相关技术的不断进步，低添加剂甚至无添加剂的疫苗已逐步得到使用。研制新型的、更为安全的疫苗，也是将来的重要发展方向。

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