经皮冠状动脉介入治疗后应用西洛他唑的有效性及安全性Meta分析

苏笑赢，张 栩，苏笑醒

冠心病（CHD）的患病率在我国有逐年增高趋势，经皮冠状动脉介入治疗（PCI）逐渐成为治疗冠心病的主要手段之一。经皮冠状动脉介入治疗术后，发生血栓的危险性明显增高，且再狭窄（RS）率较高［1］。经皮冠状动脉介入术后血小板被激活、血管内皮完整性遭到破坏，导致内皮下基质暴露、急性期冠脉血管弹性收缩、急性期后血管平滑肌细胞增殖等多种危险因素，都会导致术后再狭窄的发生。西洛他唑（cilostazol，CLZ）是选择性磷酸二酯酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制剂，阻碍环磷酸腺苷（cAMP）的降解，抑制PDE 活性及转化，使cAMP 在血小板和血管内的含量上升，发挥抑制血小板聚集和扩张血管作用。西洛他唑除能够抗血小板聚集、黏附外，还具有扩张血［2］，抑制血管平滑肌细胞增殖［3］，抑制血管内膜增生［4］，抑制炎症反应［5］，降低三酰甘油及提高高密度脂蛋白胆固醇［6］等作用，抑制再狭窄的发展和发生。本研究采用国际公认的循证医学研究方法，收集PCI术后应有西洛他唑治疗冠心病的文献，对西洛他唑在PCI术后治疗的临床疗效及安全性进行评价，为临床使用西洛他唑提供循证方法。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验，无论是否采用盲法。

1.1.2 研究对象 纳入：①稳定或不稳定型心绞痛或急性心肌梗死或急性冠脉综合征；②年龄＞18 岁；③ 靶病变狭窄≥50%；④成功实施冠状动脉支架置入术者；⑤无严重肝、肾功能损害。

1.1.3 干预措施 西洛他唑＋阿司匹林＋氯吡格雷；阿司匹林＋氯吡格雷。

1.1.4 测量指标 主要测量指标：术后6个月再狭窄率、靶血管血运重建（TVR）、晚期管腔丢失（LL）、最小腔内直径（MLD）；术后1年主要的不良心脑血管事件或不良心血管事件（MACCE 或MACE），包括全因死亡、非致死性心肌梗死、致死性心肌梗死、靶血管血运重建（TVR），支架内血栓、缺血性卒中及外周动脉闭塞的复合终点。次要测量指标：术后1年药物不良反应发生率，出血发生率。

1.2 检索策略 计算机检索Cochrane、EMbase、Springer link、Pubmed、中国知网、万方、维普数据库（至2013年3月）。中文检索词：西洛他唑、经皮冠脉介入术、随机对照试验。英文检索词：Cilostazol and percutaneous coronary intervention and random controlled trials。手工检索部分心血管疾病杂志，并在临床试验报告论文或综述的参考文献中追踪查阅相关研究。

1.3 资料提取和质量评价 按照事先设计好的资料提取表，提取以下信息，包括：①两组患者的基线情况、试验的基本情况；②结局指标、干预措施、失访及其处理等。采用Cochrane协作网推荐的简单评价方法［7］，对其随机方法、盲法、分配隐藏、不完整数据报告、其他偏倚来源、选择性报告研究结果等六方面进行质量评价。由两位研究者独立对所有纳入研究进行质量评价和资料提取，并交叉核对，遇不同意见时，通过讨论或由第三位研究者协助解决或与作者联系解决。

1.4 统计学处理 采用Cochrane 协作网提供的RevMan 5.0统计软件。连续性变量采用加权均数差（WMD）及其95%CI为疗效分析统计量，计数资料选择比值比（OR）及其95%CI为疗效分析统计量，以P＜0.05 为差异有统计学意义。首先对纳入研究进行异质性分析。当纳入研究统计学异质性检验结果P＞0.05，I2＜50%时，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，采用随机效应模型进行分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检出文献336 篇，阅读题名和摘要排除动物实验及病例报道其他RCT 266篇，初步纳入文献25篇，进一步阅读全文，排除13篇不符合纳入标准的文献，最终纳入12个RCT，包括3 570例患者。

表1 纳入研究的方法学质量评价

2.2 方法学质量评价 纳 入的12个RCT 中，2个RCT［11，10］采 用 计 算 机 随 机，2 个RCT［9，13］采 用 随 机 数 字 表 随 机，3 个 研究［8，15，16］采 用 密 闭 信 封 进 行 分 配 隐 藏，3 个RCT［8，15、16］采 用 双盲，1个RCT［11］采用单盲（见表1），其余研究均未明确说明具体的随机方法及是否实施随机序号的隐藏。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 管腔 晚期 丢 失 5个 研 究［8，9，13，15，16］报 道 了 管 腔 晚 期 丢失，包括527例患者，各研究之间有统计学意义（P＝0.06 I2＝55%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组差异均有统计学意义［6个月：MD＝－0.45，95%CI（－0.55，－0.35），P＜0.01］。详见图1。

图1 西洛他唑与对照组PCI术后6月晚期管腔丢失比较Meta分析

2.3.2 6月 再 狭 窄 率 7个 研 究［8，9，13－17］报 道 了6个 月 后 的 再狭窄率，包括878 例患者，各研究之间无统计学意义（P＝0.71，I2＝0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义［OR＝0.42，95%CI（0.29，0.63），P＜0.01］。详见表2。

图2 西洛他唑与对照组PCI术后6月再狭窄比较Meta分析

2.3.3 靶血管血运重建 3个研究［8，13，19］报道了靶血管血运重 建，包括1 177例患者。各研究之间有统计学意义（P＝0.14，I2＝50%），采用随机效应模型。Meta分析结果显示，两组差异无统计学意义［6 个月：OR＝0.61，95%CI（0.27，1.37），P＝0.23］。详见图3。

图3 西洛他唑与对照组PCI术后6月血管重建比较Meta分析

2.3.4 6月 最 小 腔 内 直 径 5 个 研 究［8，9，13，15，16］报 道 了 服 药6个月后的最小腔内直径，包括527例患者，各研究之间无统计学意义（P＝0.31，I2＝17%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组差异有统计学意义［MD＝0.25，95%CI（0.37，0.53），P＜0.01］。详见图4。

图4 西洛他唑与对照组PCI术后6月最小腔内直径比较Meta分析

2.3.5 术 后1 年 主 要 心 脑 血 管 不 良 事 件 7 个 研究［10－12，14，15，17，18］报 道 了 术 后1 年 主 要 心 脑 血 管 不 良 事 件（MACCE），包括2 392例患者，各研究之间无统计学意义（P＝0.37 I2＝8%），采用固定效应模型。Meta 分析结果显示，两组差异均有统计学意义［1年：OR＝0.53，95%CI（0.42，0.68），P＜0.001］。详见图5。

图5 西洛他唑与对照组PCI术后1年MACCE比较Meta分析

2.3.6 术后1年靶血管重建 7个研究［10－12，14，15，17，18］报道了血运 重建，包括2392例患者，各研究之间无统计学意义（P＝0.78，I2＝0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组差异均有统计学意义［1年：OR＝0.63，95%CI（0.48，0.84），P＝0.002］。详见图6。

图6 西洛他唑与对照组PCI术后1年靶血管重建比较Meta分析

2.3.7 术 后1年 药 物 不 良 反 应 4 个 研 究［12，14，17，18］报 道 了 术后1年药物不良反应，包括1 828例患者，各研究之间无统计学意义（P＝0.34，I2＝10%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组差异均有统计学意义［1年：OR＝3.6 8，9 5%CI（2.21，6.14）P＜0.001］。详见图7。

图7 西洛他唑与对照组PCI术后1年药物不良反应比较Meta分析

2.3.8 术后1年出血发生率 5个研究［11，12，14，17，18］报道了术后1年出血发生率，包括2 133例患者，各研究之间无统计学意义（P＝0.95，I2＝0%），采用固定效应模型。Meta分析结果显示，两组差异均无统计学意义［1 年：OR＝1.64，95%CI（0.94，2.88），P＝0.08］。详见图8。

图8 西洛他唑与对照组PCI术后1年出血发生率比较Meta分析

3 讨 论

3.1 纳入分 析 12 个RCT 中，2 个RCT［11，10］采 用 计 算 机 随机，2个RCT［9，13］采 用 随 机 数 字 表 随 机，3个 研 究［8，15，16］采 用 密闭信封进行分配隐藏，其余研究均未明确说明是否实施随机序号的隐藏及具体的随机方法。研究证明，隐蔽分组方法的不正确，会使得在进行纳入患者时，产生较大的选择性偏倚，夸大结果，导致结果的不准确。在盲法的应用方面，3个RCT［8，15，16］采用了双盲，1个RCT［11］采用单盲，其余研究都没有具体对盲法进行说明。盲法的不正确可能对研究结果的可靠性和真实性产生影响。由于纳入文献中患者年龄、病变血管的严重程度、病变血管植入支架类型、合并症等的差异，各研究异质性较大，均会影响结论的可靠性。

3.2 本研究对临床的指导意义 本研究采用Meta 分析的方法，对经皮冠状动脉介入治疗后应用西洛他唑的有效性及安全性进行定量分析，结果显示对经皮冠状动脉介入治疗后应用西洛他唑：①可降低PCI术后6 月再狭窄率、晚期管腔丢失，增加最小腔内直径。②可减少术后1年主要的不良心脑血管事件或不良心血管事件发生，减少术后1年靶血管血运重建。③可增加术后1年药物不良反应发生。④在术后6月靶血管血运重建、临床出血事件无统计学意义。本研究发现，接受PCI术患者应用西洛他唑减少支架内再狭窄、不良心脑血管事件或不良心血管事件发生是有效的。

3.3 本研究的局限性及未来临床研究方向 西洛他唑能降低PCI术后6月再狭窄率、晚期管腔丢失，增加最小腔内直径，可减少术后1年主要的不良心脑血管事件或不良心血管事件发生，减少术后1年靶血管血运重建发生率。但由于本文纳入的研究质量较低，样本量较小，结论需谨慎对待，有待大样本随机对照临床试验进一步的确定其有效性及安全性。

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