阿德福韦酯与恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者临床疗效观察

2014-05-25柴艳云李建国张新龙

实用肝脏病杂志 2014年3期

柴艳云，李建国，张新龙

柴艳云，李建国，张新龙

目的观察阿德福韦酯和恩替卡韦治疗初治的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者96 w的临床疗效及不良反应。方法在初治的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者中，接受阿德福韦酯治疗的患者38例，接受恩替卡韦治疗的患者30例，比较两组患者治疗前基线ALT、HBV DNA、HBsAg、HBeAg、肌酐及治疗96 w时的疗效。结果阿德福韦酯治疗患者基线ALT水平为（186.6± 124.5）U/L，HBV DNA水平为（7.3±1.1）log10拷贝/毫升，恩替卡韦治疗患者基线ALT水平为（190.8±116.8）U/L，HBV DNA水平为（7.5±1.5）log10拷贝/毫升ml，两组具有可比性（P＜0.05）；在治疗96 w时，恩替卡韦治疗患者HBV DNA阴转率为98.2%，显著高于阿德福韦酯治疗患者的60.2%（P＜0.05）；恩替卡韦组ALT复常率为97.1%，与阿德福韦酯组的92.7%相比，无显著性相差（P＞0.05）；恩替卡韦组HBeAg阴转率28.8%，与阿德福韦酯组的26.2%相比，无显著性相差（P＞0.05）。结论恩替卡韦在降低患者血清HBV DNA载量方面优于阿德福韦酯，但在血清HBeAg转阴率、ALT复常率方面两者相似。

慢性乙型肝炎；恩替卡韦；阿德福韦酯；疗效

抗病毒治疗乙型肝炎是减少肝硬化和肝癌发生的关键措施[1]。阿德福韦酯（Adefovir dipivoxil，ADF）是一种常用的抗乙型肝炎病毒药物，其在体内被水解为阿德福韦而发挥抗病毒作用[2]。口服ADF可引起恶心、头痛、腹痛、腹泻、消化不良以及肾毒性、乳酸增多等不良反应[3]。恩替卡韦（Entecavir，ETV）是一种高效的抗HBV药物，其耐药率低[4，5]。本文主要观察了ADF和ETV治疗初治的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料2010年1月至2011年6月我科门诊及住院的HBeAg阳性慢性乙型肝炎初治患者68例，男性52例，女性16例；年龄16～60岁，平均年龄（33.7±7.8）岁。诊断符合慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）的标准。纳入标准：①年龄≥16岁；②HBeAg阳性；③ALT≥1.2 ULN；④血清TBIL≤51 μmol/L；⑤血清肌酐水平正常。排除标准：①合并HCV、HIV或HDV感染；②肝癌或失代偿期肝病；③合并自身免疫性肝炎、酒精性肝炎、药物性肝损伤；④妊娠或哺乳期妇女。将患者分为两组，接受阿德福韦酯治疗者38例，接受恩替卡韦治疗者30例。

1.2 治疗方法应用阿德福韦酯（葛兰素史克公司）10 mg/d口服，或者恩替卡韦（上海罗氏）0.5 mg/d口服。两组患者治疗96 w。

1.3 观察指标采用电化学发光法检测血清乙型肝炎病毒标志物（Roche公司）；采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA定量（Roche公司）；采用全自动生化分析仪检测ALT和肌酐（Roche公司）。

1.4 统计学分析采用SPSS13.0统计软件，计量资料以（）表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料两组患者治疗前基线ALT、HBV DNA和Cr水平差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料（±s）比较

Cr（μmol/L）ADF32.7±8.8186.6±124.57.3±1.188.4±21.2 ETV34.7±6.1190.8±116.87.5±1.582.2±24.0平均年龄（岁）ALT（U/L）HBV DNA（log10 cp/ml）

2.2 两组疗效的比较见表2。两组患者在治疗96 w时均未出现HBsAg阴转者。阿德福韦酯治疗患者在治疗72 w时有1例出现病毒学突破，退出研究；恩替卡韦治疗患者在治疗96 w的过程中所有患者均未出现病毒学突破。阿德福韦酯

3 讨论

慢性乙型肝炎是一种难治性疾病，抗病毒治疗是关键策略已成共识，若不及时治疗，肝细胞受HBV的侵害，长期处于慢性炎症的状态下，极易进展为肝硬化，甚至肝癌[6]。据统计，全球每年约有100万人死于与HBV感染有关的肝衰竭、肝硬化和肝细胞癌[7]。核苷类似物的问世，为广大慢性乙型肝炎患者带来了福音。目前我国普遍使用的抗乙型肝炎病毒药物，各有其特点。例如，拉米夫定具有抑制乙型肝炎病毒迅速、经济、副作用少等优点，但随着治疗时间的延长，易出现HBV P基因区的YMDD变异，导致耐药[8]；阿德福韦酯虽然不易产生耐药，但抑制乙型肝炎病毒效果相对欠佳[9]；恩替卡韦自上市以来，临床观察发现其抑制乙型肝炎病毒效果比拉米夫定迅速，且具有高基因耐药屏障，须在发生rtM204V/I和rtL180M变异的基础上，同时发生rtT184G、rtS202I或rtM250位点的置换变异，才可能对恩替卡韦产生耐药，在临床上具有高效、抑制病毒迅速、耐药率低、无明显不良反应的特点[10，11]。研究表明[12,13]，恩替卡韦联合抗肝纤维化药物或血浆置换对肝硬化及乙型重型肝炎有较好的疗效。口服恩替卡韦耐药的慢性乙型肝炎患者，加用阿德福韦酯联合抗病毒治疗后仍可获得较好的抗病毒疗效。

杨小昂等研究表明[14]，HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者在接受恩替卡韦治疗的过程中，随着治疗时间的延长，在治疗96周时可获得较高的HBV DNA阴转率及ALT复常率，但治疗96周时HBeAg阴转率为64.7%。研究表明[15]，恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎，50%患者会出现早期ALT升高，其意义有待进一步观察。本研究表明，对于HBeAg阳性接受阿德福韦酯或恩替卡韦初治的慢性乙型肝炎患者，两组ALT复常率、HBsAg阴转率、HBeAg阴转率均相当，恩替卡韦组患者HBV DNA阴转率明显高于阿德福韦酯组，且治疗过程中未出现不良反应及病毒学突破者，显示了其高效、快速、安全的抗病毒效果。其缺点是HBeAg血清学转换率低，恩替卡韦治疗的患者在治疗96周时HBeAg阴转率仅有28.8%，且随着治疗时间的延长，患者花费也相应增加。

慢性乙型肝炎患者需要长期口服核苷类似物进行抗病毒治疗，选择高效、合理的抗病毒治疗方案，抑制乙型肝炎病毒对肝细胞的损害，减轻肝脏炎症，减少后续因耐药或抗病毒治疗效果欠佳所带来的种种困扰，从而减少肝硬化或肝癌的发生，减轻患者的精神和心理负担，尽可能的延长患者的生命，使患者最大可能的从抗病毒治疗中获益。

[1]DiM arco V，Craxi A.Chronic hepatitis B:who to treat and which choice of treatment Expert Rev Anti Infect Ther,2009,7（3）:281-291.

[2]徐俊斌，黄斯英.阿德福韦酯治疗HBeAg阴性慢性乙型肝炎22例临床观察.实用肝脏病杂志，2008，11（3）：183.

[3]沙小莹，王虹.干扰素-2b联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎30例.陕西医学杂志，2009，38（8）:60.

[4]Tenney DJ，Rose RE，Baldick CJ，et al.Long-term monitoring shows hepatitis B virus resistance to entecavir in nucleosidenaive patients is rare through 5 years of therapy.Hepatology，2009，49（5）：1503-1514.

[5]张倩，梁红霞，陈奎生，等.恩替卡韦和阿德福韦治疗乙型肝炎5年疗效比较.临床医学，2013,33（7）：42-44.

[6]Zoulim F,Chemin I.Hepatitis B virus induced hepatocellular carcinoma.Cancer Lett,2009,10（1）:1-8.

[7]Lu FM,Zhuang H.Management of hepatitis B in China.Chin Med J,2009,122（1）:3-4.

[8]谢琴秀，许家璋，郜玉峰，等.拉米夫定治疗后发生YMDD变异的相关因素分析.中华传染病杂志，2005,23（5）:314-317.

[9]Marcellin P,Chang TT,Lim SG,et al.Long term efficacy and safety of adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen positive chronic hepatitis B.Hepatology，2008，48（3）:750-758.

[10]姚光弼，陈成伟，陆纬伦，等.恩替卡韦和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎二年病毒学、血清学和生化结果的随机对比研究.肝脏，2008，13（1）:2-6.

[11]Chang TT，Gish RG，de Man R,et al.A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B.N Engl J Med，2006，354（10）:1001-1010.

[12]郭翔.恩替卡韦联合安络化纤丸治疗慢性乙型肝炎56例.实用肝脏病杂志，2011,14（6），444-445.

[13]刘政芳，潘晨，高海兵，等.恩替卡韦联合血浆置换治疗慢性乙型重型肝炎临床观察.实用肝脏病杂志，2009,12（5），371-372.

[14]杨小昂，窦明，陈宏涛，等.恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎初治患者临床疗效观察.临床荟萃，2011,26（10）：898-900.

[15]马建明.恩替卡韦治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎早期ALT升高的临床特征.实用肝脏病杂志，2010，13（5），371-372.

（收稿：2013-10-02）（校对：陈宗炳）

Clinical efficacies and adverse reactions of adefovir and entecavir in the treatment of HBeAg positive patients with chronic hepatitis B

Chai Yanyun，Li Jianguo，Zhang Xinlong.Department of Infectious Diseases，General Hospital，Jincheng Coal Group，Jincheng 048006，Shanxi Province，China

Hepatitis B；Adefovir dipivoxil；Entecavir；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.025

048006 山西省晋城市晋城煤业集团总医院感染病科（柴艳云，李建国）；麻醉科（张新龙）治疗患者在治疗48 w时有2例出现血清肌酐水平轻度升高，未停药，3 m后复查肌酐恢复正常，恩替卡韦治疗患者均未出现肌酐水平的异常。

表2 两组疗效（%）的比较

与ADF治疗组比，①P＜0.05