577例原发性肝癌患者临床特征和治疗方案选择分析*

蒋凤，雷宇，钟珊，周智，任红

·肝肿瘤·

577例原发性肝癌患者临床特征和治疗方案选择分析*

蒋凤，雷宇，钟珊，周智，任红

目的了解原发性肝癌的病因、临床症状、体征及治疗方案选择。方法回顾性分析2011年5月至2012年12月住院的确诊为原发性肝癌的初诊患者，分析临床资料、实验室和影像学检查及所采用的治疗方案和预后情况。结果共纳入577例资料完整的初发初治原发性肝癌患者，男女比例512∶65；年龄22～90岁，平均年龄（53.1±12.0）岁，其中88.6%（511例）患者乙型肝炎病毒（HBV）标志物阳性，132例（22.9%）有乙型肝炎相关性肝病家族史；在513例行乙型肝炎病毒标志物检查患者中，467例（91.0%）患者HBsAg阳性，158例（30.8%）HBeAg阳性，HBeAg阴性309例（60.2%）；临床首发症状中肝区疼痛最多（32.8%），符合手术治疗指征115例（19.9%），其中进行了手术治疗患者仅47例（40.9%）。结论我国原发性肝癌患者以男性多见，与HBV感染密切相关，临床表现缺乏特异性，可手术患者手术切除治疗的比例仍偏低，需要进一步提高治疗的规范性。

原发性肝癌；临床特征；治疗方案

肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是全球最常见的恶性肿瘤之一，在全球恶性肿瘤发病率中占第2位，且肝癌的发病率日益升高，每年新发病例估计为564 000例，每年死亡30万～50万例[1]，位居肿瘤相关死亡的第3位[2]。在我国，原发性肝癌发病率为26／10万～32／10万，在高发地区为70／10万～80／10万[3]。目前，我国HCC患者约占全球的55%，在肿瘤相关死亡中位居第二，且我国肝癌与乙型肝炎病毒感染密切相关，与日本、欧美等发达国家肝癌患者中丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）检出率高有所不同[4]。多数原发性肝癌患者是在肝硬化基础上发展起来的，相当一部分患者在肝癌术后病情发展成

肝衰竭，加速了死亡。因此，对于原发性肝癌患者，应根据患者病情，采取适当的治疗方案非常重要。目前，各国家和地区不断发布了原发性肝癌诊疗相关的规范和指南，我国也发布相关共识和规范, 并在不断更新。为了解目前临床科室诊治原发性肝癌的实际状况，我们对我院初治的HCC住院患者的临床资料和治疗方法等进行了分析和总结，并与指南推荐的方法进行比较，以分析其合理性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象2011年5月至2012年12月我院感染病科、肝胆外科、消化科、海扶中心住院的肝细胞癌患者。根据中国抗癌协会肝癌专业委员会2011年修订的原发性肝癌诊断标准[5]，选择资料完整的初发和初治患者。排除转移性肝癌、肝硬化、胆管细胞癌、混合型肝癌及肝炎患者。

1.2 研究方法收集肝细胞癌患者的：（1）一般资料，包括性别、年龄、肝炎病史、肝病家族史等；（2）临床表现，包括临床症状、体征；（3）实验室指标，包括血清肝炎病毒标志物、肝功能指标、血清肿瘤标记物等；（4）影像学检查，包括腹部彩超、计算机断层扫描（Computed tomography，CT）、磁共振成像（Magnetic resonance imaging，MRI）、数字减影血管造影（Digital substraction angiography，DSA）检查等，了解癌肿发生的部位、大小、数目，有无肝内及肝外转移、有无门静脉癌栓，有无合并肝硬化、脾肿大、腹腔积液、侧枝循环、门脉高压等；（5）体力活动状态（performance status，PS）评分、Child-Pugh评分、巴塞罗那临床肝癌分期（Barcelona clinic liver cancer，BCLC）和治疗方案。

1.3 统计学处理应用SPSS19.0软件建立调查数据库，将全部数据完整录入数据库，系统维护后进行相关数据分析。计数资料的比较采用x2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料共收集原发性肝癌患者577例，男512例，女65例；年龄22～90岁，平均年龄（53.1 ± 12.0）岁。其中21～40岁88例、4l～60岁329例、＞60岁160例。乙型肝炎病毒标志物阳性者511例（88.56%），有肝硬化基础者389例（67.4%），有乙型肝炎相关性肝病家族史者132例（22.9%）。

2.2 临床表现在首发症状中肝区疼痛189例（32.76%），腹痛107例（18.54%），腹胀83例（14.39%），黄疸35例（6.07%），消化道出血23例（3.99%），乏力14例（2.43%），扪及腹部包块9例（1.56%），腹泻6例（1.04%），急性腹痛5例（0.86%），恶心呕吐厌油5例（0.86%），发热5例（0.86%），体检发现者96例（16.64%）。

2.3 实验窒检查在577例患者中，513例行乙型肝炎病毒标志物检查，结果467例（91.0%）患者HBsAg阳性，158例（30.8%）HBeAg阳性，HBeAg阴性309例（60.2%）；405例行HBV DNA定量检测的患者血清病毒载量大于1×103拷贝/毫升者273例（67.41%）。201例（34.83%）患者肝生化学指标正常，313例（54. 25%）患者轻～中度异常，63例（10.92%）患者重度受损。在577例患者中行甲胎蛋白（α-fetoprotein，AFP）检查者565例，大于正常值范围（13.2 μg/L）者452例（80.00%），其中AFP＞200 μg/L者320例（56.64%），AFP＞400 μg/L者292例（51.68%）。

2.4 影像学检查所有患者均接受了上腹部CT或MRI检查，其中可直接测出肿瘤直径者462例（80.07%），肿瘤直径为0.5～25.63 cm，平均直径（6.79±4.23）cm；另115例因肿瘤边界不清等原因无法估计肿瘤直径，仅予以病理学分型（表1）。

表1 577例肝细胞癌患者影像学检查情况

2.5 临床分期与治疗方案本组肝细胞癌患者BCLC分期、PS评分和Child-Pugh评分见表2。临床实际治疗方案与2011年我国《原发性肝癌诊疗规范》提出的肝癌多学科综合治疗方案比较结果见表3。

表2 肝细胞癌患者病情评估及临床分期

表3 临床实际治疗方案与指南推荐的治疗方案的比较

3 讨论

在本研究中，HCC患者男女比为7.88:1，4l～60岁患者329例,占57%，所以中年男性为HCC高危人群[6]。在我国，HCC的男女比例为1:1～9:1之间，发病年龄从30岁开始明显上升，至45岁达高峰。本组患者88.56%有HBV感染史，肝硬化患者占67.42%，273例患者明确存在高乙型肝炎病毒载量，这与近年来研究证明HBV感染、肝硬化及HBV活动性复制为HCC发病高危因素一致[7]。研究显示，早期治疗HBV感染可有效地降低HCC的发生率[8]。肝细胞癌起病隐匿，早期缺乏典型症状，仅部分患者出现肝区疼痛、腹胀、纳差等消化道症状，一旦出现典型症状，往往已达疾病中、晚期。本研究中因肝区疼痛就诊的患者仅为32.76%，更多患者只存在肝炎、肝硬化等慢性基础肝病相关的症状或无临床表现而经体检发现。本组患者血生化学资料显示89%肝细胞癌患者肝功能正常或轻～中度异常，并无特异性。所以，积极治疗乙型肝炎、肝硬化等基础疾病及加强对肝细胞癌高危人群的筛查有益于疾病的早期预防、诊断及治疗[9，10]。

甲胎蛋白为筛查肝细胞癌最常用的血清学指标，对肝癌诊断的阳性率为60%左右[11，12]。美国肝病研究学会已不推荐AFP作为筛查指标，但是我国的肝细胞癌患者大多与HBV 感染相关, 与西方国家肝细胞癌致病因素有差异，且有相关研究提示AFP 越高，预示肝癌的恶性程度越高[13]，所以我国仍保留血清AFP为常规监测筛查指标。在本研究中有565例患者行AFP检查，其中80%患者AFP升高，提示AFP筛查对疾病诊断有临床意义。当前影像检查技术的发展为肝癌的诊断提供了更可靠的依据，甚至影响了治疗方案的选择。肝脏超声因其安全、实时、经济方便等优势，仍是我国推荐的肝癌筛查的首选方法，而CT、MR具有更高分辨率，可检出0.5 cm的微小病灶，显著提高了小肝癌的检出率及诊断率，并且可以明确显示肿瘤的部位、大小、数目、形态、边界、血供等情况。所以，美国肝病研究学会、美国国立综合癌症网络及我国均推荐肝脏CT或MR作为肝细胞癌的诊断及评价方法。本组患者均行肝脏CT或MR检查，与指南推荐的意见相符。

肝细胞癌的治疗方案需要综合考虑患者的一般情况、肝功能受损的程度、肿瘤的分期等，其中肿瘤分期最为重要。PS评分系统包括患者一般健康状态，Child-Pugh评分主要强调肝脏的功能，而BCLC分期结合了前两者并包括了肿瘤本身的状态，与制定治疗方法和判断预后密切相关，具有循证医学高级别证据的支持，目前已在全球范围被广泛应用[14～16]。本组研究PS评分为0～2分者占71.06%，Child-Pugh评分为A级、B级者占93.59%，而BCLC分期为极早期、早期、中期患者仅占16.12%。影像学资料显示本研究中肿瘤累及2～3个肝叶、2个及以上肿瘤、有血管癌栓形成、有肝内转移和肝外转移患者分别为35.18%、53.03%、40.73%、45.06%、11.09%，均提示肿瘤病灶本身已经进展到较晚期阶段。根据我国最新公布的《原发性肝癌诊疗规范》所提出的肝癌多学科综合治疗模式，本组患者中适合手术治疗者115例（19.93%），与BCLC分期处于早、中期的患者的比例非常接近，说明BCLC分期指导肝细胞癌临床治疗方案的选择更符合实际情况。

手术切除治疗被认为是对HCC患者最有益的治疗方式，有很高的肿瘤缓解率[17]，5 a生存率可达40%～70%[18]。即使为中晚期HCC患者，可手术切除患者术后长期生存率显著高于非手术或姑息治疗者。因此，手术切除是肝癌患者获得长期生存的重要手段，仍是治疗肝癌的首选方法[19]。本研究中符合手术的患者115例，其中仅47例（40.87%）行手术切除治疗。这种差异可能与接诊医师对于肝细胞癌治疗方法的认知、患者及家庭等因素有关，比如经济状况、治疗意愿、伴随其它基础疾病等。经肝动脉介入治疗为不能手术切除治疗患者的一线治疗方案，治疗的基础为化疗栓塞滋养肿瘤的血管，但介入术后可因侧枝循环的形成、肿瘤有静脉系统供血而降低疗效，且该治疗法缺乏组织病理学标本、无明确治愈标准及统一疗效评价指标、较难区分术后发现的癌灶为原发残留灶抑或术后复发，所以经肝动脉介入治疗仍有待进一步临床观察以评估其利弊。到目前为止，仍缺乏循证医学的证据来说明对可手术切除的肝癌患者进行肝动脉介入治疗也能达到或优于手术切除的疗效。另外，介入治疗联合海扶或局部消融治疗的效果如何，是否与外科治疗等效或优于外科手术治疗的效果尚需多中心、大样本、随机对照研究提供可靠的循证医学证据。所以，在以手术切除疗效明确、手术治疗为主的原发性肝癌治疗原则下[5，9，20]，面对可手术切除癌灶患者的低切除率的实际情况，如何提高该类患者外科手术切除率将是我们较长时间面临的挑战。

加强乙型病毒性肝炎患者的正规治疗、随访及筛查高危人群对肝癌的早期诊断、早期防治至关重要。目前采取“外科为主、局部治疗为辅、多种模式结合”的新型多学科综合治疗模式，使得肝癌治疗效果得到显著提高。但是在实际工作中，由于患者首诊的科室不同，就诊的医师观点的差异，以及患者自身的因素等影响，相当一部分患者难以获得恰如其分的治疗。因此，肝细胞癌患者需要多科室合作，共同制定最佳的治疗方案，才能取得最佳的疗效。

[1]Shariff MI，Cox IJ，Gomaa AI，et a1.Hepatocellular carcinoma:current trends in worldwide epidemiology，risk factors，diagnosis and therapeutics.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2009，3（4）:353-367.

[2]Yang JD，Roberts LR.Hepatocellular carcinoma:a global view. Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2010，7（8）:448-458．

[3]Yuen MF，Hou JL，Chutaputti A.Hepatocellular carcinoma in the Asia pacific region.Gastroenterol Hepatol，2009，24（3）: 346-353.

[4]Muhammad A，Dhamija M，Vidyarthi G，et a1.Comparative effectiveness of traditional chemoembolization with or without sorafenib for hepatocellular carcinoma.World J Hepatol，2013，5（7）:364-371.

[5]中华人民共和国卫生部.原发性肝癌诊疗规范.临床肿瘤学杂志，2011，16（10）:929-946.

[6]Yang JD，Roberts LR.Epidemiology and management of hepatocellular carcinoma.Infect Dis Clin North Am，2010，24（10）:899-919.

[7]Brechot C，Kremsdorf D，Soussan P，et al.Hepatitis B virus（HBV）relatedhepatocellularcarcinoma（HCC）:molecular mechanisms and novel paradigms.Pathol Biol（Paris），2010，58（4）:278-287.

[8]Liaw YF.Impact of hepatitis B therapy on the long-term outcome of liver disease.Liver Int，2011，31（Suppl 1）:117-121.

[9]Wong R，Frenette C.Updates in the management of hepatocellular carcinoma.Gastroenterol Hepatol（N Y），2011，7（1）: 16-24.

[10]Bruix J，Sherman M.Management of hepatocellular carcinoma:an update.Hepatology，2011，53（3）:1020-1022.

[11]LokAS，SterlingRK，EverhartJE，etal.HALT-CTrial Group.Des-gammacarboxy prothrombin and alpha-fetoprotein as biomarkers for the early detection of hepatocellular carcinoma.Gastroenterology，2010，138（2）:493-502.

[12]Tamura Y，Igarashi M，Kawai H，et al.Clinical advantage of highly sensitive on-chip immunoassay for fucosylated fraction ofalpha-fetoproteininpatientswithhepatocellular carcinoma.Dig Dis Sci，2010，55（12）:3576-3583.

[13]Malaguarnera G，Giordano M，Paladina I，et al.Serum markers of hepatocellular carcinoma.Dig Dis Sci，2010，55（10）: 2744-2755.

[14]Marrero JA，Fontana RJ，Barrat A，et a1.Prognosis of hepatocellular carcinoma：comparison of 7 staging systems in an American cohort.Hepatology，2005，41（4）:707-716.

[15]Hsu CY，Huang YH，Hsia CY，et al.A new prognostic model for hepatocellular carcinoma based on total tumor volume:the Taipei Integrated Scoring System.J Hepatol，2010，53（1）: 108-117.

[16]Forner A，Reig ME.Current strategy for staging and treatment:The BCLC update and future prospects.Semin Liver Dis，2010，30（1）:61-74.

[17]FornerA，LlovetJM，BruixJ.Hepatocellularcarcinoma. Lancet，2012，379（9822）:1245-1255.

[18]Nathan H，Schulick RD，Choti MA，et al.Predictors of survival after resection of early hepatocellular carcinoma.Ann Surg，2009，249（5）:799-805.

[19]樊嘉，王征.原发性肝癌综合治疗新进展.国际消化病杂志，2013，33（2）:73-74.

[20]European Association for the Study of the Liver,European Organisation for Research and Treatment of Cancer.EASLEORTC Clinical Practice Guidelines:Management of hepatocellular carcinoma.J Hepatol，2012，56（4）:908-943.

（收稿：2013-8-30）（校对：陈从新）

Analysis of clinical features and therapeutic options in 577 patients with primary liver cancer

Jiang Feng，Lei Yu，Zhong Shan，et al.Department of Infectious Diseases，Second Affiliated Hospital，Chongqing Medical University，Chongqing 400010，China

Objective To study the etiologies，clinical symptoms and signs，and therapeutic options of patients with primary liver cancer （PLC）. Methods The clinical data，laboratory tests，image materials，therapeutic options and prognosis of patients who were first diagnosed with PLC between May，2011 and December，2012 were collected and analyzed retrospectively. Results Five hundred and seventy-seven patients with complete data were included，among whom the ratio of male to female was 512:65；The age ranged from 22 to 90 years，and the average age was（53.1±12.0）years；Among these patients，there were 511 patients （88.56%）who were positive for serum marker（s）of hepatitis B virus （HBV）infection，and 132 （22.9%）with a family history of HBV-related chronic liver diseases；Among 513 patients with HBV serum marker examination，91.0%（467）of patients were HBsAg positive，30.8%（158）HBeAg positive and 60.2%（309）HBeAg negative;Hepatalgia was the most common initial symptom；There were 115 patients （19.93%）who were suitable for surgery at the time of diagnosis，however，only 40. 87% （47 cases）of them received hepatectomy indeed. Conclusions PLC is more common in male persons，closely associated with chronic HBV infection in China and lacks of specific clinical manifestations；The proportion of patients receive surgical procedure to total patients who are suitable for surgical therapy is still rather low，and standardized therapy according to the available guidelines should be further promoted in HCC patients in China.

Primary liver cancer；Clinical characteristics；Therapeutic options

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.03.005

国家自然科学基金项目（编号81171563/31000397）；重庆市自然科学基金项目（编号2009BB5063）

400010 重庆市重庆医科大学附属第二医院感染病科/重庆市肝病治疗研究中心

蒋凤，女，26岁，硕士研究生。主要从事感染病科疾病的临床诊治。E-mail：Jennifercqems@gmail.com

周智，E-mail:zhouzhi2300@126.com