聚乙二醇干扰素α-2a联合乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎疗效观察

陆建国

·病毒性肝炎·

聚乙二醇干扰素α-2a联合乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎疗效观察

陆建国

目的探讨聚乙二醇干扰素α-2a（PEG-IFNα-2a）联合乙肝疫苗治疗慢性乙型肝炎（CHB）的临床疗效及安全性。方法随机将172例CHB患者分为观察组和对照组，每组86例。对照组应用PEG-IFNα-2a治疗，观察组应用PEG-IFNα-2a联合乙肝疫苗治疗。比较两组在治疗6 m、12 m和随访6 m时HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率和ALT复常率。结果在治疗12 m和随访6 m时，观察组HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率和ALT复常率分别为81.4%、53.5%和82.6%，和93.0%、64.0%和95.3%，均显著高于对照组水平（67.4%、38.7%和68.6%，和75.6%、46.5%和77.9%，P＜0.05）；在治疗6 m、12 m和随访6 m时，观察组ALT和AST水平分别为（93.5±43.1）U/L和（86.0±50.6）U/L、（40.8±25.1）U/L和（50.7±28.6）U/L、（36.5±11.3）U/L和（43.2±15.7）U/L，均显著低于对照组（116.4±58.6）U/L和（105.3±52.8）U/L、（50.6±26.2）U/L和（59.5±25.4）U/L、（46.0±24.4）U/L和（52.6±23.9）U/L，P＜0.05。结论PEG-IFNα-2a联合乙肝疫苗治疗CHB可有效地提高干扰素的临床疗效。

慢性乙型肝炎；聚乙二醇干扰素α-2a；乙肝疫苗；疗效

乙型肝炎病毒（Hepatitis B Virus，HBV）感染是一个全球关注的公共卫生问题。据估计，全球已有超过20亿人感染了HBV，其中包括3.6亿慢性HBV携带者和慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）患者。每年有60万～120万人因感染HBV致死[1]。近年来，聚乙二醇干扰素α-2a（Pegylated-interferon alfa-2a，PEG-IFNα-2a）治疗CHB取得了一定的进展[2～4]，但单一用药也可因病毒变异而引起耐药[5]。乙肝疫苗通过打破免疫耐受，诱导特异性的免疫应答，可达到治疗或防止CHB病情发展的作用[6]。联合用药是治疗CHB的重要策略，也是目前临床研究的热点[6]。本研究应用PEG-IFNα-2a联合乙肝疫苗治疗CHB患者，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2008年10月至2012年10月我院收治的CHB患者172例，男116例，女56例，平均年龄（39.2±4.7）岁。纳入标准：①符合2010版中国《慢性乙型肝炎防治指南》的诊断标准[7]；②年龄18～65岁；③HbsAg、HBeAg阳性且1×105拷贝/毫升≤HBV DNA≤1×108拷贝/毫升；④丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）在2～10×正常值上限，总胆红素（TBIl）≤3×正常值上限；⑤未使用核苷类似物治疗过；⑥了解治疗方法及目的，并愿意签署知情同意书。排除标准：①合并糖尿病、精神病者；②合并甲、丙、丁、戊型肝炎双重感染者；③近半年接受过免疫调节药物治疗；④妊娠和哺乳期妇女。

1.2 治疗方法将患者随机分为观察组86例和对照组86例，两组患者性别、年龄、肝功能和HBV DNA载量比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。对照组患者接受PEG-IFNα-2a（上海罗氏制药有限公司）180μg肌肉注射，1次/w；观察组在对照组治疗基础上给予母牛分支杆菌菌苗（微卡，北京博奥森生物有限公司）22.5μg深部肌肉注射，1次/w，乙肝疫苗（深圳康泰生物技术有限公司）15μg皮下注射，1次/2w。两组均治疗12w，随访6w。

1.3 观察指标采用实时荧光定量PCR法检测HBV DNA载量（广东中山达安基因股份有限公司）；使用美国BECKMAN AV2700全自动生化分析仪检测肝功能指标（北京科美生物技术有限公司）。

1.4 统计学分析采用SPSS17.0软件包进行统计分析。计量资料用（±s）表示，采用t检验，计数资料采用x2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较观察组治疗12m和随访6m时HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率和ALT复常率明显高于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表1）。

表1 两组患者疗效（%）比较

2.2 两组患者治疗后肝功能变化情况观察组治疗6 m、12 m和随访6 m时ALT或AST水平改善程度明显优于对照组，差异具有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表2 两组患者治疗后肝功能（±s）变化情况

表2 两组患者治疗后肝功能（±s）变化情况

与对照组比，①P＜0.05

2.3 不良反应观察组患者出现发热和全身酸痛15例，乏力11例，纳差恶心6例，体重下降4例，脱发2例，失眠和抑郁1例，皮肤瘙痒1例；对照组发生发热和全身酸痛16例，疲劳乏力13例，纳差恶心8例，体重下降5例，脱发2例，失眠和抑郁1例，皮肤瘙痒2例。两组发生不良反应患者均经对症处理后好转，未中断治疗。

3 讨论

近10年来，国内外学者均致力于寻找提高抗病毒治疗CHB临床疗效的最佳策略和方法。目前，一般认为联合和长期治疗是具有较好安全性和耐受性的疗法。

IFN-α对病毒性肝炎具有抗病毒和免疫调控双重作用，它通过结合细胞膜上的特异性IFN-α1受体，诱导产生多种抗病毒蛋白，使病毒核酸及蛋白合成受阻，从而抑制HBV复制。另外，它通过调高细胞膜上HLA表达和增强免疫细胞活性，有利于细胞毒性T淋巴细胞识别、杀伤被HBV感染的靶细胞，使肝内HBV得以清除[8]。但由于普通干扰素半衰期较短，用药后会产生“峰-谷”效应，影响了临床疗效[9]。PEG-IFNα-2a是在重组干扰素上增加一个40KD聚乙二醇。聚乙二醇分支结构可在干扰素分子表面形成分子屏障，避免了酶的分解，从而改变了普通干扰素的药动学，使有效血药浓度的时间增加了约10倍，有效血药浓度可维持168 h，每周仅需给药1次，从而提高了临床疗效[10]。

乙肝疫苗是特异性免疫刺激剂，通过旁路激活处于免疫耐受状态的免疫细胞，打破机体的免疫耐受，诱导产生特异性的免疫应答，以达到治疗或防止病情恶化的目的，它可能具有调节机体免疫功能，增加机体抵抗力的作用。

机体免疫功能紊乱，尤其是特异性细胞毒T淋巴细胞功能失调和低下，导致机体对HBV特异性免疫耐受而无特异性免疫应答，这是形成HBV慢性感染的主要机制。联合PEG-IFNα-2a与乙肝疫苗治疗CHB，目的是增强和调节机体免疫功能，提高机体特异性T细胞免疫及打破免疫耐受，增强机体抗病毒、清除病毒能力，同时减少单一用药产生病毒变异和耐药的风险。据研究证实，多次接种乙肝疫苗一段时间后可促进T淋巴细胞分化与成熟，诱导Th1细胞产生白介素2（IL-2）和干扰素-γ，促进产生抗HBs，增强细胞免疫功能；同时乙肝疫苗还能明显促进CD+4Th细胞反应，但并不会增强CD+8反应，维持CD+4/CD+8细胞平衡，使接种者机体能更有效地抑制或清除HBV[11，12]。

本研究结果显示，观察组患者在治疗12个月和随访6个月时HBV DNA阴转率和HBeAg阴转率均明显高于对照组，可能与乙肝疫苗增强了针对HBsAg的特异性T细胞免疫应答反应有关[13]。另一方面，以母牛分支杆菌菌苗为佐剂可激发HBV特异性免疫细胞产生抗体，诱导特异HBsAb的产生，增强辅助细胞对HBsAg的提呈作用，从而抑制病毒复制[14]。根据此理论，我们认为PEG-IFNα-2a联合乙肝疫苗治疗CHB可能会提高机体细胞对HBV的特异性免疫应答而提高疗效。从肝功能改善情况看，PEG-IFNα-2a联合乙肝疫苗治疗CHB 6m、12m和随访6 m时，患者血清ALT和AST水平下降程度明显比单一使用PEG-IFNα-2a治疗的对照组患者要大，治疗12 m和随访6 m时ALT复常率明显高于对照组，说明在PEG-IFNα-2a治疗CHB期间联合应用乙肝疫苗，不仅有效提高了CHB患者HBV DNA阴转率和HBeAg阴转率，还有效改善了患者肝功能，提高了临床疗效。

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（收稿：2013-05-02）

（校对：陈从新）

Combination therapy of pegylated interferon alpha-2a and hepatitis B vaccine in treatment of patients with chronic hepatitis B

Lu Jianguo.
The First Affiliated Hospital，Liuzhou University of Science and Technolo－gy，Liuzhou 545002，Guangxi Zhuang Autonomous Region，China

ObjectiveTo investigate the efficacy and safety of combination therapy of pegylated interferon α-2a（PEG-IFNα-2a）and hepatitis B vaccine in treatment of patients with chronic hepatitis B（CHB）.MethodsOne hundred and seventy-twopatients with CHB in our hospital from October，2008 to October，2012 were recruited and randomly divided into observation group（PEG-IFNα-2a plus hepatitis B vaccine）and control group（PEG-IFNα-2a alone，86 cases in each group）；The negative conversion rates of serum HBV DNA and HBeAg，normalization rates of ALT and adverse events at 6 and 12 months after treatment and at the end of 6-month followed-up between the two groups were compared.ResultsThe negative conversion rates of HBV DNA and HBeAg，and the ALT normalization rates in observation group at 6 and 12 months after treatment and 6 months followed-up were 81.4%，53.5%，82.6%and 93.0%，64.0%，95.3%，respectively，all of which were significantly higher than those of corresponding parameters in control group（67.4%，38.7%，68.6%and 75.6%，46.5%，77.9%，respectively，P＜0.05）；The serum ALT and AST levels at 6 and 12 months after treatment and at 6-month followed-up in observation group were（93.5±43.1）U/L and（86.0±50.6）U/L，（40.8±25.1）U/L and（50.7±28.6）U/L，（36.5±11.3）U/L and（43.2±15.7）U/L，respectively，all of which were significantly lower than those in control group（116.4±58.6）U/L and（105.3±52.8）U/L，（50.6±26.2）U/L and（59.5±25.4）U/L，（46.0±24.4）U/L and（52.6±23.9）U/L，respectively，P＜0.05）.ConclusionCombination therapy of PEG-IFNα-2a with hepatitis B vaccine significantly improved the efficacy of PEG-IFNα-2a in treatment of patients with CHB.

Hepatitis B；Pegylated interferon α-2a；Hepatitis B vaccine；Efficacy

10.3969/j.issn.1672-5069.2014.01.010

545002广西壮族自治区柳州市广西科技大学第一附属医院感染性疾病科

陆建国，男，41岁，大学本科，主治医师。主要从事感染性疾病诊治工作。E-mail：lujianguo_1962@163.com