瑞芬太尼复合咪达唑仑致清醒患者呼吸抑制的半数有效血浆靶浓度

莫利群，吴刚明，曹露（泸州医学院附属医院麻醉科，四川泸州646000）

瑞芬太尼复合咪达唑仑致清醒患者呼吸抑制的半数有效血浆靶浓度

莫利群，吴刚明，曹露
（泸州医学院附属医院麻醉科，四川泸州646000）

目的:探讨瑞芬太尼复合咪达唑仑致清醒患者呼吸抑制的半数有效血浆靶浓度(Cp50)。方法:择期全麻手术患者25例，年龄18～60岁，ASAⅠ～Ⅱ级，体重40～80 kg。静注咪达唑仑0.03mg/kg，10m in后按照Dixon序贯法进行试验，瑞芬太尼血浆靶浓度由4.5 ng/m l开始，相邻浓度梯度为0.5 ng/m l。计算瑞芬太尼致呼吸抑制的Cp50及95%CI。结果:14例患者出现呼吸抑制，以RR降低、SpO2下降为主要表现。瑞芬太尼的Cp50为3.17ng/m l，其95%CI为1.72～3.87ng/m l。结论:瑞芬太尼复合0.03mg/kg咪达唑仑致清醒患者呼吸抑制的CP50为3.17ng/m l。

瑞芬太尼；咪达唑仑；靶控输注；呼吸；血浆靶浓度

超短效阿片受体激动剂瑞芬太尼具有起效快、作用时间短、消除快的特点，近几年大量用于清醒病人的镇静镇痛[1-2]，但呼吸抑制是其潜在风险。咪达唑仑具有镇静和顺行性遗忘作用，与瑞芬太尼联合用于局麻患者，可产生良好镇静、镇痛和遗忘，减轻患者的焦虑和不安，减少瑞芬太尼的用量。复合咪达唑仑下瑞芬太尼引起呼吸抑制的量效关系有待进一步探讨。本研究旨在观察靶控输注瑞芬太尼复合咪达唑仑致清醒患者呼吸抑制的半数有效血浆靶浓度（Cp50）。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选择将行择期全麻手术患者25例，男性13例，女性12例，年龄18～60（39.2±10.2）岁，ASAⅠ～Ⅱ级，体重40～80（62.9±9.3）kg，术前所有患者心电图、胸片、肝肾功能检查正常，均不使用术前药。排除标准：①对阿片类药物过敏者；②酒精或药物滥用者；③严重的心、肺疾病者；④体重指数＞30kg/cm2。

1.2 研究方法

患者入手术室后使用多功能监测仪常规监测心率（HR）、无创血压（NIBP）、脉搏血氧饱和度（SpO2）。将鼻导管置入患者鼻腔内连接呼气末二氧化碳监测仪监测呼吸频率（RR）和呼气末二氧化碳分压（PETCO2），以4 L/min流量持续吸氧。将瑞芬太尼（1mg/支）用生理盐水稀释至20ml（50 ug/m l），按瑞芬太尼血浆靶浓度从4.5 ng/ml至2.0 ng/ml分为六个阶梯，每个阶梯相差0.5ng/m l。静脉推注咪达唑仑0.03mg/kg，推注时间为30 s。10min后开始靶控输注瑞芬太尼（Minto药代动力学参数模型），采用Dixon序贯法法则[3]，从高剂量组（4.5 ng/m l）开始，下1例患者所需瑞芬太尼的血浆靶浓度由上1例患者观察结果决定，如果患者出现呼吸抑制（阳性反应），则下1例降低一级靶浓度输注瑞芬太尼，如果患者未出现呼吸抑制（阴性反应），则升高一级进行输注，直至出现第6个阴性—阳性反应的交叉点为止。统计各血浆靶浓度下发生呼吸抑制的例数（r）和未发生呼吸抑制的例数（s），计算各血浆靶浓度对数（x）及患者合计数（n）、呼吸抑制发生率（p）、两相邻血浆靶浓度对数的差值（d），计算半数血浆靶浓度（CP50）及95%可信区间：

总体CP50的95%可信区间的对数值:（lgCP50-1.96 SlgcP50，lgCP50+1.96SlgcP50)，各对数值取反对数即得CP50及95%可信区间。

呼吸抑制的标准为：RR＜8次/分、SpO2＜90%、PETCO2＞55mmHg，若患者发生了呼吸抑制，则立即停止给药，嘱其深呼吸，必要时加压面罩给氧，观察时间为15min。

观察指标：记录患者靶控输注瑞芬太尼前即刻（T0）、输注后5min（T1）、10min（T2）、15min（T3）的HR、SBP、DBP、RR和SpO2。当HR＜50次/min、SBP＜基础值70%时给予适量阿托品、多巴胺处理。观察恶心、呕吐、头晕、目眩及胸腹壁肌肉僵硬等不良反应的发生情况并给与相应处理。

1.3 统计学处理

采用SPSS11.5软件进行统计学分析，计量资料以x±s表示，组间计量资料比较采用t检验，组内计量资料比较采用重复测量设计的方差分析，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况

25例患者中出现呼吸抑制的有14例，呼吸抑制组（Ⅰ组）和无呼吸抑制组（Ⅱ组）患者的年龄、身高、体重差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 发生呼吸抑制和未发生呼吸抑制两组患者的一般情况（±s）

表1 发生呼吸抑制和未发生呼吸抑制两组患者的一般情况（±s）

注:a与Ⅰ组相比，P＞0.05

组别Ⅰ组(n=14)Ⅱ组(n=11)年龄（岁）38.9±10.1 39.5±10.7a身高（cm）164.3±5.3 165.2±6.7a体重（kg）62.0±9.2 63.4±9.8a

2.2 呼吸抑制情况

呼吸抑制大部分在输注药物后5～10min内出现，以RR降低、SpO2下降为主要表现，仅有2例患者出现PETCO2升高，经停药和嘱其深呼吸后，呼吸抑制均解除，见表2。

表2 呼吸抑制的情况

2.3 半数有效血浆靶浓度(CP50)

TCI不同血浆靶浓度瑞芬太尼呼吸抑制的发生情况见图1，计算得瑞芬太尼的Cp50为3.17ng/ml，其95%CI为1.72～3.87ng/ml。

图1 不同血浆靶浓度瑞芬太尼呼吸抑制的发生情况

2.4 生命体征参数变化

与T0比较，呼吸抑制组（Ⅰ组）T1、T2时HR、SBP、DBP、RR、SpO2明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；与T0比较，无呼吸抑制组（Ⅱ组）T1、T2、T3时HR、SBP、DBP、RR、SpO2下降，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

表3 呼吸抑制组和无呼吸抑制组各时点生命体征参数比较（x±s）

2.5 不良反应

所有患者中，有1例HR降至48次/分，3例恶心，1例头晕，所有不良反应都出现在呼吸抑制患者中，经停药和相应处理后均好转，见表4。

表4 不良反应及处理情况

3 讨论

局麻手术患者辅助适当的镇静镇痛药，能显著减轻患者的焦虑和疼痛，增强麻醉效果。瑞芬太尼与咪达唑仑联合应用，既能达到良好的镇静镇痛，又能消除手术过程的不良记忆，临床上已在使用[4]。但联合应用咪达唑仑会增强瑞芬太尼对呼吸的抑制作用，也是其潜在风险。因此，测定瑞芬太尼复合咪达唑仑致清醒患者呼吸抑制的CP50十分必要。

咪达唑仑是水溶性苯二氮卓类药物，通过与中枢神经系统内GABA受体结合，产生剂量相关的镇静、抗焦虑和肌肉松弛作用。对呼吸的抑制为剂量依赖性通气功能降低，表现为呼吸幅度减弱、频率减少、SpO2降低，且在注药后10min最明显[5]，所以本实验选择在静注咪达唑仑后10min开始靶控输注瑞芬太尼，以避开咪达唑仑呼吸抑制的高峰时间。瑞芬太尼抑制呼吸的机制同其它阿片类药物一样，主要通过激动脑干呼吸中枢μ2受体产生剂量依赖性呼吸抑制[6]。这种呼吸抑制的特点为呼吸中枢对CO2的反应性降低，使得平静时PaCO2升高和CO2反应曲线右移。也可影响脑桥和延髓呼吸中枢，延长呼吸周期、降低RR。临床上呼吸抑制主要表现为RR降低甚至呼吸暂停，并在用药5～10min时最为明显。本实验中患者呼吸抑制大部分也发生在输注瑞芬太尼后5～10min。SpO2是临床上常用的监测患者缺氧的指标，与RR一起常用来研究阿片类药物引起的呼吸抑制[7]。本实验中呼吸抑制以RR降低、SpO2下降为主要表现，仅有2例患者出现PETCO2升高。其原因可能是TCI瑞芬太尼达到稳定血药浓度引起呼吸抑制时机体PaCO2增高，通过中枢的化学感受器对通气产生激动作用，部分拮抗了瑞芬太尼的呼吸抑制，使PETCO2在一定水平内尚能维持在正常水平。另外，瑞芬太尼对呼吸的抑制主要以呼吸频率减慢为主，当出现呼吸暂停时PETCO2可降低为零，故只有少数病人PETCO2升高。

苯二氮卓类复合阿片类药物在镇静催眠方面有非常强的协同作用，可显著提高催眠效能，但同样也能增强阿片类药物的呼吸抑制作用[8]。本实验结果表明，瑞芬太尼复合咪达唑仑致清醒患者呼吸抑制的CP50为3.17 ng/m l，其95%CI为1.72～3.87 ng/m l。此浓度相对于陈勇等[9]等报道的单独靶控输注瑞芬太尼致清醒患者呼吸抑制的CP50（3.97μg/L）要低，表明联合应用咪达唑仑时瑞芬太尼引起呼吸抑制的剂量—效应曲线左移，瑞芬太尼的CP50减少约20%。咪达唑仑有一定的呼吸抑制作用，但程度与剂量相关，小剂量时（0.075mg/kg）不影响对CO2的通气反应[5]。本研究中咪达唑仑的剂量为0.03mg/kg，单独使用不足以抑制呼吸，但与瑞芬太尼合用时对呼吸的抑制具有协同效应。

本研究结果表明，随着瑞芬太尼TCI浓度增加，呼吸抑制也相应增加。有研究报道使用瑞芬太尼镇静镇痛时，瑞芬太尼的呼吸抑制效应呈剂量依赖性[10-11]，且随着剂量的增大，会出现RR、MV和SpO2的降低[12]。瑞芬太尼呼吸抑制效应是短暂而强效的，本研究发现呼吸抑制的患者，经停药和嘱其深呼吸后，呼吸抑制均解除。瑞芬太尼对循环也具有一定的抑制作用，本研究结果显示，发生呼吸抑制的患者在输注瑞芬太尼5min和10min时，心率和血压明显下降，而未发生呼吸抑制的患者心率和血压无明显变化，表明瑞芬太尼对循环的抑制也呈剂量依赖性。

综上所述，瑞芬太尼复合0.03mg/kg咪达唑仑致清醒患者呼吸抑制的CP50为3.17 ng/m l，其95%CI为1.72～3.87 ng/m l。

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（2013-11-19收稿）

The respiratory-depression-half-effective targetp lasm a concentration of rem ifentanilcombined w ithm idazolam in awakepatients

Mo Liqun，WuGangming，Cao Lu
DepartmentofAnesthesiology，the Affiliated Hospitalof Luzhou MedicalCollege

Ob jective：To investigate the respiratory-depression-half-effective target plasma concentration(Cp50) of remifentanil combined withmidazolam in awake patients.Methods：25 patientsaged 18～60 years，ASAⅠ～Ⅱ，weighing 40～80 kg undergoing elective surgery under general anesthesia were enrolled in the study.Midazolam 0.03 mg/kg was infused before target-controlled infusion(TCI)of remifentanil.Target plasma concentration of remifentanilwasdetermined byup-and-down sequentialtrial.The initial targetplasma remifentanilconcentrationwas setat4.5 ng/mland thegradientbetween two targetplasma concentrationswas0.5 ng/m l.The Cp50and 95%confidence interval(95%CI)of remifentanilwere determined by up-and-down technique.Results:14 patientshad respiratory depression and RR or SpO2decreased in these patients.Cp50of remifentanilwas3.17 ng/ml(95%CI1.72～3.87 ng/ml). Conclusion:The respiratory depression Cp50of remifentanil combined withmidazolam 0.03mg/kgwas 3.17 ng/m l in awakepatients.

Remifentanil；Midazolam;Target-controlled infusion；Respiration；Targetplasmaconcentration

R614.2

A

10.3969/j.issn.1000-2669.2014.02.019

莫利群（1978-），女，讲师，硕士，E-mail:molley98@163. com