抗肿瘤药物对老年人的心脏毒性作用及防治方法

程志祥 鲁翔

随着我国人口老龄化，肿瘤发病率呈逐年递增的趋势，≥60岁老年人肿瘤患病率已占到肿瘤总患病率的50%以上。在美国，恶性肿瘤是60～79岁老年人死亡的主要原因［1］。老年肿瘤患者(通常指≥60岁)，由于心肺功能差、基础疾病多、对治疗的耐受性差，更容易在肿瘤治疗中发生心脏毒性不良反应，干扰肿瘤的正常治疗过程，严重影响患者的生活质量和总生存期。因而，如何安全有效地对老年肿瘤患者使用具有心脏毒性的抗肿瘤药物显得尤为重要。本文拟就抗肿瘤药物对老年人的心脏毒性作用及防治进展作一综述。

1 抗肿瘤药物心脏毒性作用

1.1 抗肿瘤药物(antineoplastic)概念抗肿瘤药物是指能够防止肿瘤细胞的发育、成熟或扩散的药物，主要包括传统的化疗药物、现代的生物制剂(如分子靶向药物等)等。

1.2 抗肿瘤药物心脏毒性概念 抗肿瘤药物心脏毒性指接受某些抗肿瘤药物治疗的患者，由于药物对心肌的毒性作用，引起的心律失常、心脏收缩或舒张功能异常甚至心肌肥厚或心脏扩大的心脏病变。在临床上，年龄太小或年龄太大的患者，更容易发生抗肿瘤药物心脏毒性作用，但其防治方法，各年龄组无明显差异［2-3］。

1.3 抗肿瘤药物心脏毒性的发生机制［4-6］

1.3.1 药物直接作用于心脏:一些化疗药物能够直接作用于心脏，引起心脏毒性作用。蒽环类药物能够损伤线粒体、影响ATP产生、促进自由基产生和诱导细胞凋亡。蒽环类药物还通过neuregulin 1β信号通路，引起肌原纤维紊乱。阿霉素通过干扰拓扑异构酶II-β引起心脏毒性。阿霉素还显著下调心肌中赖氨酸、精氨酸、β-丙氨酸、缬氨酸、丝氨酸等氨基酸水平，可能是其心脏毒性机制之一。紫杉类药物作用于亚细胞器引起心脏毒性，或大量释放组胺，导致传导障碍和心律失常。5-氟尿嘧啶对血管内皮细胞有直接毒性作用，并作用于蛋白激酶C，导致冠状动脉痉挛和内皮依赖性血管收缩，产生心脏毒性作用。

1.3.2 影响凝血系统:一些化疗药物损伤内皮细胞，激活凝血级联反应，导致血液凝固、血栓形成和血栓栓塞事件发生，如沙利度胺和来那度胺可引起严重的出血和动脉血栓栓塞。烷基化剂、血管生成抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂等可引起静脉血栓。顺铂能够引发血小板聚集和血栓形成，并激活血小板花生四烯酸通路，导致血栓增加。血管生成抑制剂能够破坏血管内皮细胞的功能或完整性。1.3.3 引起高血压:血管生成抑制剂能够抑制一氧化氮(NO)合酶活性，导致NO产生减少，引起血管收缩、周围血管阻力和血压明显增加。此外，内皮细胞NO合酶活性下降可能会刺激纤溶酶原激活物抑制剂-1的表达，导致高血压风险增加。

1.3.4 引起心律失常:一些化疗药物作用于HERG钾离子通道，导致钾内流快速下降，引起QT间期延长。紫杉类药物通过释放组胺或直接作用于浦肯野系统，产生变时性作用。多西紫杉醇、5-氟尿嘧啶、顺铂、依托泊甙或高剂量糖皮质激素可能通过相关炎症过程引起心房纤颤增加，这些患者血清中C-反应蛋白明显升高。

1.4 抗肿瘤药物心脏毒性的分类［4］抗肿瘤药物心脏毒性作用通常有3种分类方法:

1.4.1 根据心脏毒性作用发生的快慢分类:(1)急性或亚急性心脏毒性作用:肿瘤治疗2周内发生的心脏毒性作用，如心室复极异常、心电图QT间期改变、室上性和室性心律失常、急性冠脉综合征、心包炎等。(2)慢性或迟发性心脏毒性作用:肿瘤治疗结束后1年内(慢性)或1年后(迟发性)发生的心脏毒性作用，如无症状的左心功能不全，可导致严重的充血性心力衰竭，甚至引起患者死亡。

1.4.2 根据心脏毒性作用是否可逆分类:(1)Ⅰ型损伤:传统的抑制细胞生长药物，尤其是蒽环类药物、环磷酰胺、紫杉类等，造成的心肌损害通常是不可逆的，与心源性死亡有关。(2)Ⅱ型损伤:新型的抗肿瘤药物，特别是调控信号通路的药物，常引起动脉高血压、心律失常、左心功能不全、心脏衰竭等心血管不良反应，但这种心脏毒性似乎是可逆的，与细胞休眠或心肌顿抑有关。

1.4.3 根据心脏毒性作用临床表现分类:(1)化疗直接细胞毒性作用和相关的心脏收缩功能障碍。(2)心肌缺血。(3)心律失常(尤其是QT间期延长药物诱导的尖端扭转)。(4)心包炎。(5)化疗引起的复极异常。

1.5 抗肿瘤药物心脏毒性的评估 抗肿瘤药物心脏毒性的临床表现主要有胸闷、心悸、呼吸困难、心电图异常、左室射血分数(LVEF)下降以及心肌酶谱的变化，甚至导致致命性的心力衰竭，可以通过临床症状结合心电图、超声心动图、同位素扫描等检查进行诊断。

目前，临床上多采用美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级或美国国家癌症研究所不良事件评定标准(the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events，NCI CTCAE)进行心脏毒性分级的评定。心脏毒性的检测方法主要有心电图、超声心动图、心内膜心肌活检(EMB)、心肌酶谱、血清肌钙蛋白、脑钠肽等，各有优缺点。心电图和心肌酶谱检测为目前临床常规检测项目，但缺乏特异性。超声心动图的LVEF和缩短轴分数(FS)是常用的监测方法，可以区分危险人群，对预防心衰有重要意义。EMB是公认的评估药物性心脏毒性最敏感、最特异的方法，但考虑其为有创性检查，临床应用受到限制。

2 具有心脏毒性的抗肿瘤药物

2.1 常见的具有心脏毒性的抗肿瘤药物 引起心脏毒性的常见抗肿瘤药物有蒽环类药物、紫杉类药物、分子靶向药物曲妥珠单抗、抗血管生成抑制剂贝伐珠单抗等［4，7-8］(见表 1)。虽然联合抗肿瘤治疗可以增强抗肿瘤疗效，但也会导致心脏毒性增加，临床上应予充分重视。

表1 常见抗肿瘤药物的心脏毒性作用及发生率

2.2 药物性心脏毒性相关风险因子药物性心脏毒性相关风险因子主要有药物累积剂量、药物每次治疗剂量、药物给药速度、预先存在的心脏病、有冠心病或充血性心力衰竭家族性风险、高血压、糖尿病、纵隔放疗、年龄、女性、联合其他心脏毒性药物等［7］。

3 常见抗肿瘤药物对老年人的心脏毒性作用

3.1 蒽环类药物 以阿霉素、表阿霉素等蒽环类药物为基础的联合化疗方案常常是一线治疗恶性肿瘤的经典金标准方案。蒽环类药物与其他化疗药物、分子靶向药物的联合应用可使多种恶性肿瘤得到缓解及治愈。蒽环类药物最主要的不良反应是心脏毒性，呈进展性与不可逆性，没有绝对的安全剂量［9］，因而早期监测和提前预防蒽环类药物引起的心脏毒性显得尤为重要。蒽环类药物引起的心脏毒性可能与产生的自由基直接有关［10］。

美国心脏协会(AHA)推荐，蒽环类药物治疗时，要密切监测心功能。监测、防治由化疗所致的心脏毒性，需要肿瘤科和心血管医生的密切合作，遵循化疗药物(尤其是蒽环类药物)心脏毒性的监测规范或防治指南。治疗期间及治疗后应密切监测心功能，及早预防蒽环类心脏毒性。

减少蒽环类药物心脏毒性的策略包括:采用心脏毒性药物治疗前，充分评估心脏毒性的风险。调整用药剂量或方案，加强监测心功能，采用其他剂型(如脂质体剂型)等。右丙亚胺(DEX)是唯一可以有效预防蒽环类药物导致心脏毒性的药物，目前已在美国、欧盟等临床上广泛应用。

3.2 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗是抗Her2的单克隆抗体，用于治疗Her2过度表达的转移性乳腺癌。曲妥珠单抗的心脏毒性主要表现为左心室收缩能力的下降，不一定有心力衰竭的症状。大多数情况下当曲妥珠单抗停用后，心脏毒性可以逆转，可以用常规医疗手段来解救。曲妥珠单抗引起心脏毒性的确切机制并不清楚，其毒性与剂量无关。

在临床试验中，约有2% ～7%使用曲妥珠单抗的患者会出现心脏方面的问题，包括高血压、动脉栓塞、充血性心力衰竭或LVEF降低。单药曲妥珠单抗充血性心衰发病率是7%，与紫杉醇联合时上升到11%，与蒽环类药物联合时，发病率最高可达28%。年龄增加或同时使用蒽环类药物，可使曲妥珠单抗的心脏毒性明显增加，而使用过蒽环类药物、接受过胸壁放疗或既往有心功能异常可增加发生曲妥珠单抗心脏毒性的风险。

患者在肿瘤治疗过程中一旦出现心功能障碍应立即采用常规的心力衰竭治疗措施加以处理，如使用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、利尿剂、强心苷等。通过积极的治疗，大部分心功能障碍的患者都能得到明显的改善，并可以继续接受治疗。对于在接受治疗以前已有心力衰竭症状的高血压、冠心病患者，医生应仔细评估患者的风险/利益比以决定是否使用曲妥珠单抗。

3.3 紫杉类药物(紫杉醇/多西紫杉醇)

紫杉烷类药物(如紫杉醇)是从红豆杉目植物中提取的一种针对实体瘤的化疗药物。大多数情况下，紫杉醇诱导的心脏毒性主要是亚临床窦性心动过缓(约30%)，但紫杉醇可引起伴晕厥的心脏传导阻滞、室上性或室性心律失常，以及心肌缺血等［11］。多西紫杉醇的心脏毒性比紫杉醇要小。

3.4 舒尼替尼 舒尼替尼是一种多受体酪氨酸激酶抑制剂，在治疗慢性粒细胞白血病、肾细胞癌及胃肠道间质瘤中有明显优势。在临床试验中，舒尼替尼引起的高血压发生率为5% ～24%(其中3级为2% ～8%)［12］。对常规治疗舒尼替尼引起的心力衰竭有效，但LVEF显著降低的患者，肿瘤治疗结束后还应密切监测［13］。Chintalgattu 等［14］利用小鼠模型，发现舒尼替尼作用于冠状动脉微血管周细胞上血小板衍生生长因子受体(PDGFR)，从而引起心脏毒性作用。PDGFR抑制剂CP-673451能够模拟相似的作用，沙利度胺则可以防治舒尼替尼的心脏毒性作用。

3.5 贝伐珠单抗 贝伐珠单抗是针对血管内皮生长因子(VEGF)的单克隆抗体，目前应用于结直肠癌、肾癌、肺癌、恶性胶质瘤等肿瘤的治疗。贝伐珠单抗与心力衰竭、动脉血栓栓塞事件或静脉血栓栓塞等相关，并可诱发严重的高血压。在临床试验中，大约9.2%的患者会发生3～4级重度高血压，而脑病或颅内出血等高血压危象比较罕见。老年人或先前有动脉血栓事件的患者更容易发生心脏毒性。贝伐珠单抗可增加化疗相关性缺血性心脏病的发生［15］。研究结果提示，贝伐珠单抗的心脏毒性是可逆的，若其他药物疗效不佳，可考虑重新开始贝伐珠单抗治疗，但应密切监测心脏毒性。

4 抗肿瘤药物心脏毒性作用的防治

一些抗肿瘤药物由于其心脏毒性，严重影响和限制了这些药物的临床应用，再加上老年肿瘤患者群体的特殊性，做好抗肿瘤药物对老年人心脏毒性作用的防治至关重要。美国《NCCN老年肿瘤指南》着重阐述了蒽环类药物和曲妥珠单抗心脏毒性不良反应及其防治，中国抗癌协会则专门制定了一个《蒽环类药物心脏毒性防治指南》。美国莫菲特肿瘤中心网站(http://eforms.moffitt.org/crashScore.aspx)提供了利用老年患者化疗风险评估表(CRASH)进行化疗风险的在线评估。

对于药物性心脏毒性的治疗，Cardinale等［16］建议，接受大剂量化疗的患者同时进行ACEI治疗，可明显降低心脏后负荷、收缩期室壁张力，提高心脏输出量，还兼有抗氧化、清除自由基等作用，能预防化疗药物的心脏毒性，影响心脏不良事件的发生结果。Seicean等［17］研究发现，连续使用β-受体阻滞剂可降低使用蒽环类药物和曲妥珠单抗的乳腺癌患者心力衰竭发生率。Kalam等［18］认为，预防性应用右丙亚胺、β-受体阻滞剂、他汀类药物或血管紧张素拮抗剂，可降低化疗引起的心脏毒性作用。Crone等［8］认为，对于药物性心脏毒作用的治疗，可用ACEI、血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂、β-受体阻滞剂治疗心力衰竭，用ACEI和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂治疗高血压，ACEI治疗心肌病，用ACEI(依那普利)和 β-受体阻滞剂(卡维地洛)治疗心功能不全，用华法林或低分子量肝素治疗血栓栓塞。Tan等［19］用代谢组学方法研究阿霉素心脏毒性，发现阿霉素能够引起小鼠心脏中16种代谢生物标志物升高，8种代谢生物标志物下降，中药四逆汤(SND)能够逆转这些代谢生物标志物的改变，可用于治疗阿霉素心脏毒性。Andreadou等［20］应用代谢组学方法，发现阿霉素能够引起大鼠心肌中乙酸和琥珀酸水平增加，支链氨基酸水平减少，用橄榄苦苷(Oleu)能够完全逆转这些改变。Cong等［21］应用代谢组学方法，发现连续应用吡柔比星会导致严重的细胞能量代谢紊乱。Vejpongsa等［22］研究发现，拓扑异构酶2β(Top2β)可以用来预测蒽环类药物心脏毒性作用，抑制或清除Top2β可有效预防蒽环类药物心脏毒性作用。Gharanei等［23］研究发现，阿霉素能显著增加心肌细胞中 p-Akt，p-Erk 1/2，p-Drp1和p-p53表达，线粒体分裂抑制剂Mdivi-1能够防止阿霉素的心脏毒性作用而不影响其抗肿瘤作用。

5 小结

对诊断明确的老年肿瘤患者，在治疗前一定要进行综合评估，包括肿瘤评估、心血管评估、心脏毒性风险评估、老年综合评估(comprehensive geriatric assessment，CGA)等，肿瘤治疗开始后应密切监测心血管功能，及时做好相应的处理，肿瘤治疗结束后应做好长期随访。总的治疗原则是合适的人、适合的药、得当的用量和正确的用法，使其治疗获益最大化。相信随着以老年肿瘤患者为研究对象的临床研究越来越多，我们会有更多更好的循证医学证据来指引抗肿瘤药物应用的临床决策。

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